Ilaris (Canakinumab) hos patienter med periodisk feber, aftøs stomatitis, pharyngitis og cervikal adenitis (PFAPA)

Studiemål:

Primært mål: Patienterne vil opleve mindst 50 % reduktion i PFAPA-opblussen i de næste 2 på hinanden følgende måneder efter at have fået en enkelt dosis canakinumab (4 mg/kg).

Sekundære mål:

1. Tid til at blusse op
2. Forældre/patient livskvalitetsvurdering

Undersøgelsens begrundelse:

Periodisk feber, aftøs stomatitis, pharyngitis og cervikal adenitis (PFAPA) er et af de mest almindelige, mindst udforskede periodiske febersyndrom i barndommen. Det blev først opdaget i 1987 af Marshall et al. som bemærkede periodiske anfald af feber sammen med pharyngitis og cervikal adenitis, der efterligne streptokok akut tonsillitis. Mange af disse patienter blev fejlagtigt behandlet med antibiotika på trods af negative halskulturer. Den nøjagtige forekomst af dette syndrom er ikke kendt, men PFAPA ser ud til at være langt hyppigere end andre autoinflammatoriske sygdomme. Da PFAPA har en ukendt ætiologi og mangler en specifik laboratoriemarkør, stilles diagnosen ved at bruge kliniske kriterier, som omfatter mere end tre dokumenterede feberepisoder, der ikke varer mere end fem dage og forekommer med regelmæssige intervaller i et interval på tre til seks uger. , pharyngitis plus øm cervikal lymfadenopati eller aphthous ulcera, normale vækstparametre og godt helbred mellem episoder. Enkelt dosis af glukokortikoider fører normalt til hurtig opløsning af sygdommen. Deres anvendelighed som terapi er imidlertid begrænset af det faktum, at glukokortikoidbehandling resulterer i at forkorte intervallet mellem anfald i omkring 30 procent af tilfældene op til endda ugentlige anfald. Profylaksebehandling med cimetidin eller colchicin har begrænset værdi, og de fleste børn reagerer ikke. Nogle læger vil forsøge at bruge dem, hovedsageligt hos patienter, der lider af hyppige anfald på trods af glukokortikoiderbehandling som sidste udvej før tonsillektomi, men mange børn vil i sidste ende gennemgå tonsillektomi, som i mange tilfælde ikke forhindrer anfaldene og kan forårsage sygelighed og endda dødelighed. Patogenesen af ​​PFAPA er stadig ikke fuldt ud forstået. Den hurtige reaktion på kortikosteroidbehandling tyder dog på en immunforstyrrelse. Nylige undersøgelser tyder på, som ved andre autoinflammatoriske syndromer, en væsentlig rolle for det medfødte immunsystem ved aktivering af inflammasomet under feberanfald, hvilket fører til produktion af Interleukin 1 sammen med andre proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, og faktisk er behandling med anakinra blevet rapporteret til forårsage remission hos en voksen patient med resistent PFAPA og er i klinisk brug i flere medicinske centre i USA.

Tidslinjer og undersøgelsens varighed:

Startdato: inden for 2 måneder efter godkendelse af Helsinki-komiteen - estimeret første patient første besøg (FPFV) -1 måned estimeret sidste patient Sidste behandling (LPLT) sidste patient første behandling (LPFT)/sidste patient (LP) tilmelding - 6 måneder Slutdato: 6 måneder efter sidste patientindskrivning Når de er indrulleret, vil patienterne modtage en enkelt dosis Canakinumab og derefter følges i en periode på i alt 24 uger efter at have fået Canakinumab - ugentligt i den første måned og derefter månedligt i de næste 5 måneder.

Dato for undersøgelsesrapport: inden for 4 måneder efter sidste patientbesøg. Udgivelsesdato: inden for 10 måneder efter sidste patientbesøg.

Metode:

Dette vil være et enkeltarms open-label pilotundersøgelse. Denne undersøgelse vil blive godkendt af vores institutionelle og nationale Helsinki-komiteer. Patienter i alderen 2-10 år, som er diagnosticeret med PFAPA i henhold til kliniske kriterier mindst 3 måneder før indskrivning, og som er under regelmæssig behandling for denne sygdom (enkeltdosis af glukokortikoider under opblussen), og som lider af mere end 4 PFAPA-udbrud for de sidste 2 måneder, vil blive screenet for denne undersøgelse. Patienter med en anden kronisk sygdom, neutropeni, forhøjede leverenzymer eller hvor diagnosen PFAPA er i tvivl, vil blive udelukket. Derudover vil patienter, der får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller colchicin, gennemgå en udvaskningsperiode på 2 uger (se appendiks).

. Screeningsperiode: Efter at have underskrevet det informerede samtykke og udfyldt demografiske og kliniske spørgeskemaer, går patienten ind i en screeningsperiode på en måned. Ved screeningbesøget vil deltagerne gennemgå en renset proteinderivat (PPD) test for at udelukke tuberkulose og laboratorieundersøgelse, som inkluderer: Komplet blodtælling (CBC), komplet kemipanel, erytrocytsedimentationshastighed (ESR), C-reaktivt protein (CRP) og urinanalyse. I denne periode vil den første PFAPA-opblussen blive behandlet med en enkelt dosis orale glukokortikoider (som gives som en del af deres regelmæssige pleje), og responsen vil blive dokumenteret af PI eller co-PI i et formelt studiebesøg.

Tilmelding: I den anden dokumenterede opblussen vil patienter blive optaget til at modtage en enkelt dosis SC Canakinumab 4 mg/kg. Behandling med glukokortikoider under den anden opblussen vil ikke være tilladt.

Patienter, der har mindre end 2 opblussen i løbet af screeningsperioden, vil have mulighed for at blive indskrevet i den næste på hinanden følgende måned, så længe de har 2 dokumenterede PFAPA-udbrud i den måned. Patienter, som ikke blusser også i den fase, vil blive censureret (screeningsfejl).

Når en patient oplever en opblussen efter administration af canakinumab, vil han blive behandlet i henhold til klinikerens/forskerens beslutning (f.eks. - en dosis kortikosteroider). Alle udbrud vil blive dokumenteret i opfølgningsperioden.

Antal centre og patienter: 10 patienter vil blive rekrutteret fra 1 center (Pediatric rheumatology unit - Schneider Children's Medical Center of Israel). Potentielle patienter fra andre pædiatriske reumatologiske klinikker rundt om i landet vil blive henvist til vores klinik.

Begrundelse for prøvestørrelse: Dette er en pilotundersøgelse, og den er ikke drevet af statistisk signifikans.

Befolkning:

Nøgle inklusionskriterier

1. Patienter i alderen 2-10 år, som er diagnosticeret med PFAPA mindst 3 måneder før tilmelding i henhold til kliniske kriterier, vil blive screenet for denne undersøgelse.
2. Lider af mere end 4 PFAPA-udbrud 2 måneder før screeningsperioden.
3. Har underskrevet informeret samtykke til undersøgelsen.
4. Hav mindst 2 dokumenterede PFAPA-opblussen i løbet af screeningsperioden.

Vigtige eksklusionskriterier

1. Patienter, der er diagnosticeret med kronisk sygdom, herunder en anden autoinflammatorisk sygdom.
2. Patienter, der lider af neutropeni eller forhøjede leverenzymer.
3. Patienter, der får behandling med cimetidin/famotidin, montelukast eller colchicin 2 uger eller mindre før indskrivning.

Krav til lægemiddelovervågning:

Definition af en AE: Enhver uønsket medicinsk hændelse hos et forsøgsperson, der administrerer et farmaceutisk produkt, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (undersøgelses)produkt, uanset om det anses for at være relateret til forsøgslægemidlet eller ej.

Investigational Medicinal Product (IMP) inkluderer lægemidlet under evaluering og komparatorlægemidlet, hvis det er specificeret som en del af forskningsmålet, givet på ethvert tidspunkt under undersøgelsen. Medicinske tilstande/sygdomme, der er til stede før start af lægemidlet af interesse, betragtes kun som bivirkninger, hvis de forværres efter påbegyndelse af det relevante lægemiddel.

Forekomsten af ​​uønskede hændelser vil blive tilstræbt ved ikke-direktiv afhøring af patienten ved hvert besøg under undersøgelsen. Uønskede hændelser kan også opdages, når de er frivillige af patienten under eller mellem besøg eller gennem fysisk undersøgelse, laboratorietest eller andre vurderinger. Alle uønskede hændelser vil blive registreret i undersøgelsesdatabasen, herunder følgende oplysninger:

1. sværhedsgrad (mild, moderat, svær)
2. dets forhold til det/de lægemidler af interesse (mistænkt/ikke mistænkt)
3. dens varighed (start- og slutdatoer eller hvis den fortsætter ved afsluttende eksamen)
4. om det er en alvorlig bivirkning (SAE)

En SAE er enhver uønsket medicinsk hændelse, der ved enhver dosis:

• resulterer i døden,
• er livstruende,
• kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet,
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt,
• er ellers en væsentlig medicinsk begivenhed. Dette inkluderer alle SAE'er, der sandsynligvis vil opstå som følge af forsøgsindikationen eller progression af underliggende/samtidig sygdom (f. progression af cancer i onkologiske forsøg), medmindre det er angivet i protokollen som undersøgelsesspecifikke undtagelser.

Enhver SAE, uanset kausalitet, der opstår efter forsøgspersonen har givet informeret samtykke og indtil fire uger efter forsøgspersonen er stoppet med at deltage i undersøgelsen, skal rapporteres, medmindre andet er angivet i protokollen. SAE'er, der opstår efter fire uger efter afslutning af studiedeltagelsen, bør kun rapporteres, hvis investigator vurderer, at de kan tilskrives eksponeringen for forsøgslægemidlerne i forsøgsperioden. Dette inkluderer den periode, hvor undersøgelsesprotokollen interfererer med den medicinske standardbehandling, der gives til et forsøgsperson, selvom undersøgelsesbehandlingen endnu ikke er startet (f. seponering af tidligere behandling i udvaskningsperioden, ændring i behandling til en fast dosis af samtidig medicin).

Tidslinjer: Alle alvorlige bivirkninger (SAE'er) fra interventionelle kliniske forsøg skal rapporteres af webstederne til sponsor inden for 24 timer efter forekomsten af ​​SAE. Tidslinjerne for investigator-initierede forsøg, der rapporterer til Novartis, vil blive udført i henhold til aftale om tredjepartsundersøgelse/investigator-initieret forsøg.

Opfølgningsrapporter:

SAE'er vil blive fulgt indtil opløsning eller indtil det vurderes at være permanent, og der vil blive foretaget en vurdering ved hvert besøg (eller hyppigere, om nødvendigt) af eventuelle ændringer i sværhedsgrad, det formodede forhold til lægemidlet af interesse, de nødvendige indgreb at behandle det, og resultatet.

Sponsoren skal støtte Novartis i opfølgningen af ​​alle SAE'er, så fuldstændig information er tilgængelig for at opretholde patientsikkerheden og også som en del af eventuelle forpligtelser fra Novartis til enhver sundhedsmyndighed ELLER specifikke sundhedsmyndigheders opfølgningsanmodninger for det produkt, der undersøges.

Graviditeter: N/A

Evalueringskriterie:

Primært endepunkt:

Effektmål - 50 % reduktion i PFAPA-opblussen i de næste 2 på hinanden følgende måneder som rapporteret af patienten (brug af dagbog) og dokumenteret af patientens primærlæge og/eller forskeren i et månedligt opfølgningsbesøg. Dette vil blive sammenlignet med det gennemsnitlige antal opblussen (pr. 2 måneder) i løbet af de sidste 3 på hinanden følgende måneder før behandlingen (dvs. antallet af opblussen i de sidste 3 måneder før behandlingen divideret med 3 og ganget med 2).

Sekundære endepunkter:

1. Tid til opblussen (perioden mellem administration af en enkelt dosis canakinumab indtil den første dokumenterede PFAPA-opblussen. Vil blive sammenlignet med den gennemsnitlige tid mellem 2 på hinanden følgende opblussen før behandling (f.eks.: første dokumenterede opblussen - vil være dag 1. I de følgende 90 dage 5 flere opblussen (3 før screening og 2 efter) = 90/5 = 18 dage gennemsnitlig tid til opblussen).
2. Forældre/patient livskvalitetsvurdering målt ved 100 mm visuel analog skala (VAS) forskel ved screening vs. 2 måneder efter administration af en enkelt dosis canakinumab.