Ilaris (Canakinumab) u pacienta s periodickou horečkou, aftózní stomatitidou, faryngitidou a cervikální adenitidou (PFAPA)

Cíle studia:

Primární cíl: Po podání jedné dávky kanakinumabu (4 mg/kg) pacienti zaznamenají alespoň 50% snížení vzplanutí PFAPA po následující 2 po sobě jdoucí měsíce.

Sekundární cíle:

1. Čas vzplanout
2. Hodnocení kvality života rodiče/pacienta

Zdůvodnění studie:

Periodická horečka, aftózní stomatitida, faryngitida a cervikální adenitida (PFAPA) je jedním z nejčastějších, nejméně prozkoumaných syndromů periodické horečky v dětství. Objevili ji až v roce 1987 Marshall a spol. kteří zaznamenali periodické záchvaty horečky spolu s faryngitidou a cervikální adenitidou napodobující streptokokovou akutní tonzilitidu. Mnoho z těchto pacientů bylo chybně léčeno antibiotiky i přes negativní kultivaci krku. Přesná prevalence tohoto syndromu není známa, ale PFAPA se zdá být mnohem častější než jiná auto-zánětlivá onemocnění. Vzhledem k tomu, že PFAPA má neznámou etiologii a postrádá specifický laboratorní marker, je diagnóza stanovena pomocí klinických kritérií, která zahrnují více než tři dokumentované epizody horečky, které netrvají déle než pět dní a vyskytují se v pravidelných intervalech v rozmezí tří až šesti týdnů. faryngitida plus citlivá cervikální lymfadenopatie nebo afty, normální růstové parametry a dobrý zdravotní stav mezi epizodami. Jednorázová dávka glukokortikoidů obvykle vede k rychlému vyřešení onemocnění. Jejich využitelnost jako terapie je však omezena tím, že léčba glukokortikoidy vede ke zkrácení intervalu mezi záchvaty asi ve 30 procentech případů až na týdenní záchvaty. Profylaktická terapie cimetidinem nebo kolchicinem má omezenou hodnotu a většina dětí nereaguje. Někteří lékaři se je pokusí použít, zejména u pacientů, kteří trpí častými atakami i přes terapii glukokortikoidy jako poslední možnost před tonzilektomií, mnoho dětí však nakonec podstoupí tonzilektomii, která v mnoha případech záchvatům nezabrání a může způsobit morbiditu a dokonce úmrtnost. Patogeneze PFAPA není stále plně objasněna. Rychlá odpověď na léčbu kortikosteroidy však naznačuje imunitní dysregulaci. Nedávné studie naznačují, stejně jako u jiných autoinflamatorních syndromů, zásadní roli vrozeného imunitního systému aktivací zánětlivého systému během záchvatů horečky, což vede k produkci interleukinu 1 spolu s dalšími prozánětlivými cytokiny a chemokiny a skutečně byla hlášena léčba anakinrou. způsobit remisi u dospělého pacienta s rezistentní PFAPA a je klinicky používán v několika lékařských centrech v USA.

Termíny a délka studia:

Datum zahájení: do 2 měsíců po schválení Helsinským výborem - odhadovaná první návštěva pacienta (FPFV) -1 měsíc Odhadovaný poslední pacient Poslední léčba (LPLT) poslední první léčba pacienta (LPFT)/zápis posledního pacienta (LP) - 6 měsíců Datum ukončení: 6 měsíců po posledním zařazení pacienta Po zařazení do studie dostanou pacienti jednu dávku kanakinumabu a poté budou sledováni po dobu celkem 24 týdnů po podání kanakinumabu – týdně během prvního měsíce a poté měsíčně po dobu dalších 5 měsíců.

Datum zprávy o studii: do 4 měsíců po poslední návštěvě pacienta. Datum zveřejnění: do 10 měsíců po poslední návštěvě pacienta.

Metodologie:

Půjde o jednoramennou otevřenou pilotní studii. Tato studie bude schválena našimi institucionálními a národními helsinskými výbory. Pacienti ve věku 2–10 let, u kterých byla diagnostikována PFAPA podle klinických kritérií nejméně 3 měsíce před zařazením do studie a kteří jsou pro toto onemocnění pravidelně ošetřováni (jednorázová dávka glukokortikoidů během vzplanutí) a kteří trpí více než 4 vzplanutími PFAPA za poslední 2 měsíce, budou pro tuto studii prověřovány. Pacienti s jiným chronickým onemocněním, neutropenií, zvýšenými jaterními enzymy nebo u kterých je diagnóza PFAPA nejistá, budou vyloučeni. Navíc pacienti, kteří jsou léčeni cimetidinem/famotidinem, montelukastem nebo kolchicinem, podstoupí vymývací období v délce 2 týdnů (viz příloha).

. Screeningové období: Po podepsání informovaného souhlasu a vyplnění demografických a klinických dotazníků vstoupí pacient do screeningového období jednoho měsíce. Při screeningové návštěvě účastníci podstoupí test purifikovaných proteinových derivátů (PPD) k vyloučení tuberkulózy a laboratorní vyšetření, které zahrnuje: Kompletní krevní obraz (CBC), úplný chemický panel, rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), C reaktivní protein (CRP) a analýza moči. Během tohoto období bude první vzplanutí PFAPA léčeno jednou dávkou perorálních glukokortikoidů (která je podávána jako součást jejich pravidelné péče) a odpověď bude dokumentována PI nebo co-PI při formální studijní návštěvě.

Zařazení: Při druhém zdokumentovaném vzplanutí budou pacienti zařazeni k podání jedné dávky SC kanakinumabu 4 mg/kg. Léčba glukokortikoidy během druhého vzplanutí nebude povolena.

Pacienti, kteří mají méně než 2 vzplanutí během období screeningu, budou mít možnost být zapsáni v následujícím po sobě jdoucím měsíci, pokud budou mít v daném měsíci 2 zdokumentované vzplanutí PFAPA. Pacienti, kterým se v této fázi nepodaří vzplanout, budou cenzurováni (selhání screeningu).

Jakmile se u pacienta po podání kanakinumabu objeví vzplanutí, bude léčen podle rozhodnutí lékaře/výzkumníka (např. - dávka kortikosteroidů). Všechny světlice budou zdokumentovány v průběhu následného období.

Počet center & pacientů: 10 pacientů bude přijato z 1 centra (jednotka dětské revmatologie - Schneider dětské lékařské centrum v Izraeli). Případní pacienti z jiných dětských revmatologických ambulancí po celé republice budou odesláni do naší ambulance.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Toto je pilotní studie a není podporována statistickou významností.

Počet obyvatel:

Klíčová kritéria pro zařazení

1. Pro tuto studii budou vyšetřeni pacienti ve věku 2-10 let, u kterých je diagnostikována PFAPA alespoň 3 měsíce před zařazením podle klinických kritérií.
2. Trpět více než 4 vzplanutími PFAPA 2 měsíce před obdobím screeningu.
3. Podepsat informovaný souhlas se studií.
4. Mějte alespoň 2 zdokumentované vzplanutí PFAPA během období screeningu.

Klíčová kritéria vyloučení

1. Pacienti, u kterých je diagnostikováno chronické onemocnění včetně jiného autozánětlivého onemocnění.
2. Pacienti, kteří trpí neutropenií nebo zvýšenými jaterními enzymy.
3. Pacienti, kteří dostávají léčbu cimetidinem/famotidinem, montelukastem nebo kolchicinem 2 týdny nebo méně před zařazením do studie.

Požadavky na farmakovigilanci:

Definice AE: Jakákoli neobvyklá lékařská událost u subjektu, kterému je podáván farmaceutický produkt, která nemusí mít nutně kauzální vztah s léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo nemoc dočasně spojená s užíváním léčivého (zkoušeného) přípravku, ať už se považuje za související s hodnoceným léčivým přípravkem či nikoli.

Investigational Medicinal Product (IMP) zahrnuje hodnocené léčivo a srovnávací léčivo (léčiva), pokud je specifikováno jako součást cíle výzkumu, daného kdykoli během studie. Zdravotní stavy/onemocnění přítomné před zahájením užívání sledovaného léku jsou považovány za nežádoucí příhody pouze tehdy, pokud se zhorší po zahájení podávání požadovaného léku.

Výskyt nežádoucích účinků bude zjišťován nedirektivním dotazováním pacienta při každé návštěvě během studie. Nežádoucí příhody mohou být také detekovány, když je pacient dobrovolně přihlásí během návštěv nebo mezi návštěvami nebo prostřednictvím fyzikálního vyšetření, laboratorního testu nebo jiných hodnocení. Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenány do databáze studie včetně následujících informací:

1. stupeň závažnosti (mírný, střední, těžký)
2. jeho vztah k zájmové droze (podezřelé/nepodezřelé)
3. jeho trvání (datum zahájení a ukončení nebo pokračování u závěrečné zkoušky)
4. zda se jedná o závažnou nežádoucí příhodu (SAE)

SAE je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která při jakékoli dávce:

• má za následek smrt,
• je život ohrožující,
• vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace,
• vede k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti,
• je vrozená anomálie/vrozená vada,
• je jinak významnou lékařskou událostí. To zahrnuje jakékoli SAE, které pravděpodobně vzniknou z indikace studie nebo progrese základního/souběžného onemocnění (např. progrese rakoviny v onkologických studiích), pokud není uvedeno v protokolu jako specifické výjimky pro studii.

Jakákoli SAE, bez ohledu na kauzalitu, nastávající poté, co subjekt poskytl informovaný souhlas, a do čtyř týdnů poté, co subjekt ukončil účast ve studii, musí být hlášena, pokud není v protokolu uvedeno jinak. SAE, které se objeví po čtyřech týdnech od ukončení účasti ve studii, by měly být hlášeny pouze tehdy, pokud je zkoušející zvážit, že je lze připsat expozici zkoumanému léku (lékům) během zkušebního období. To zahrnuje období, ve kterém protokol studie interferuje se standardní léčbou poskytnutou subjektu, i když studijní léčba ještě nezačala (např. ukončení předchozí léčby během vymývacího období, změna léčby na fixní dávku souběžné medikace).

Časové osy: Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) z intervenčních klinických studií musí místa nahlásit sponzorovi do 24 hodin od výskytu SAE. Časové harmonogramy studií iniciovaných zkoušejícím, které budou hlásit společnosti Novartis, budou probíhat podle dohody o studii třetí strany/zkušební dohody iniciované zkoušejícím.

Následné zprávy:

SAE budou sledovány, dokud se nevyřeší nebo dokud nebudou považovány za trvalé, a při každé návštěvě (nebo častěji, pokud je to nutné) bude provedeno hodnocení jakýchkoli změn v závažnosti, podezření na vztah k sledovanému léku, požadovaných intervencí. léčit a výsledek.

Sponzor podpoří společnost Novartis při sledování všech závažných nežádoucích účinků, aby byly k dispozici úplné informace pro zachování bezpečnosti pacientů a také jako součást jakýchkoli závazků společnosti Novartis vůči jakémukoli zdravotnickému orgánu NEBO následným žádostem konkrétního zdravotnického orgánu o zkoumaný produkt.

Těhotenství: N/A

Kritéria hodnocení:

Primární koncový bod:

Míra účinnosti – 50% snížení vzplanutí PFAPA po další 2 po sobě jdoucí měsíce, jak je hlášeno pacientem (použití deníku) a dokumentováno lékařem primární péče o pacienta a/nebo výzkumníkem při měsíčních následných návštěvách. Toto bude porovnáno s průměrným počtem vzplanutí (za 2 měsíce) během posledních 3 po sobě jdoucích měsíců před terapií (tj. počet vzplanutí za poslední 3 měsíce před terapií dělený 3 a násobený 2).

Sekundární koncové body:

1. Čas do vzplanutí (období mezi podáním jedné dávky kanakinumabu do prvního zdokumentovaného vzplanutí PFAPA. Bude porovnáno s průměrnou dobou mezi 2 po sobě jdoucími vzplanutími před terapií (např.: první zdokumentované vzplanutí – bude den 1. V následujících 90 dnech 5 dalších vzplanutí (3 před screeningem a 2 po) = 90/5 = 18d střední doba do vzplanutí).
2. Hodnocení kvality života rodiče/pacienta měřeno rozdílem 100mm vizuální analogové stupnice (VAS) při screeningu vs. 2 měsíce po podání jedné dávky kanakinumabu.