Ilaris (canakinumab) chez les patients atteints de fièvre périodique, de stomatite aphteuse, de pharyngite et d'adénite cervicale (PFAPA)

Objectifs de l'étude :

Objectif principal : les patients connaîtront une réduction d'au moins 50 % des poussées de PFAPA pendant les 2 mois consécutifs suivants après avoir reçu une dose unique de canakinumab (4 mg/kg).

Objectifs secondaires :

1. Il est temps de flamber
2. Évaluation de la qualité de vie des parents/patients

Raison d'être de l'étude :

La fièvre périodique, la stomatite aphteuse, la pharyngite et l'adénite cervicale (PFAPA) est l'un des syndromes de fièvre périodique les plus courants et les moins explorés chez l'enfant. Il n'a été découvert qu'en 1987 par Marshall et al. qui ont remarqué des accès périodiques de fièvre accompagnés de pharyngite et d'adénite cervicale imitant l'amygdalite aiguë streptococcique. Beaucoup de ces patients ont été traités par erreur avec des antibiotiques malgré des cultures de gorge négatives. La prévalence exacte de ce syndrome n'est pas connue mais la PFAPA semble être beaucoup plus fréquente que les autres maladies auto-inflammatoires. Étant donné que le PFAPA a une étiologie inconnue et ne possède pas de marqueur de laboratoire spécifique, le diagnostic est posé en utilisant des critères cliniques qui incluent plus de trois épisodes documentés de fièvre, ne durant pas plus de cinq jours et se produisant à intervalles réguliers dans une plage de trois à six semaines. , pharyngite plus lymphadénopathie cervicale douloureuse ou ulcères aphteux, paramètres de croissance normaux et bonne santé entre les épisodes . Une dose unique de glucocorticoïdes conduit généralement à une résolution rapide de la maladie. Leur utilité en tant que thérapie, cependant, est limitée par le fait que le traitement aux glucocorticoïdes réduit l'intervalle entre les crises dans environ 30 % des cas jusqu'à des crises même hebdomadaires. Le traitement prophylactique par la cimétidine ou la colchicine a une valeur limitée et la plupart des enfants ne répondent pas. Certains médecins essaieront de les utiliser, principalement chez les patients qui souffrent de crises fréquentes malgré un traitement aux glucocorticoïdes en dernier recours avant l'amygdalectomie, cependant, de nombreux enfants finiront par subir une amygdalectomie qui, dans de nombreux cas, n'empêche pas les crises et peut entraîner une morbidité et une même la mortalité. La pathogenèse du PFAPA n'est pas encore entièrement comprise. Cependant, la réponse rapide à la corticothérapie suggère un dérèglement immunitaire. Des études récentes suggèrent, comme dans d'autres syndromes auto-inflammatoires, un rôle essentiel du système immunitaire inné par l'activation de l'inflammasome lors des crises de fièvre, ce qui conduit à la production d'interleukine 1 ainsi que d'autres cytokines et chimiokines pro-inflammatoires. provoquer une rémission chez un patient adulte atteint de PFAPA résistant et est utilisé en clinique dans plusieurs centres médicaux aux États-Unis.

Échéanciers et durée de l'étude :

Date de début : dans les 2 mois suivant l'approbation du comité d'Helsinki – première visite estimée du premier patient (FPFV) - 1 mois Estimation du dernier patient, dernier traitement (LPLT) dernier patient en premier traitement (LPFT)/inscription du dernier patient (LP) - 6 mois Date de fin : 6 mois après la dernière inscription des patients Une fois inscrits, les patients recevront une dose unique de Canakinumab, puis seront suivis pendant une période totale de 24 semaines après avoir reçu Canakinumab - chaque semaine pendant le premier mois, puis mensuellement pendant les 5 mois suivants.

Date du rapport d'étude : dans les 4 mois suivant la dernière visite du dernier patient. Date de publication : dans les 10 mois suivant la dernière visite du dernier patient.

Méthodologie:

Il s'agira d'une étude pilote ouverte à un seul bras. Cette étude sera approuvée par nos comités institutionnels et nationaux d'Helsinki. Patients âgés de 2 à 10 ans qui ont reçu un diagnostic de PFAPA selon des critères cliniques au moins 3 mois avant l'inscription et qui sont régulièrement pris en charge pour cette maladie (dose unique de glucocorticoïdes pendant les poussées) et qui souffrent de plus de 4 poussées de PFAPA au cours des 2 derniers mois, seront sélectionnés pour cette étude. Les patients atteints d'une autre maladie chronique, de neutropénie, d'enzymes hépatiques élevées ou chez qui le diagnostic de PFAPA est incertain, seront exclus. De plus, les patients qui reçoivent un traitement par cimétidine/famotidine, montélukast ou colchicine subiront une période de sevrage de 2 semaines (voir annexe).

. Période de dépistage : Après avoir signé le consentement éclairé et rempli les questionnaires démographiques et cliniques, le patient entrera dans une période de dépistage d'un mois. Lors de la visite de sélection, les participants subiront un test de dérivé de protéine purifiée (PPD) pour exclure la tuberculose et un bilan de laboratoire qui comprend : numération globulaire complète (CBC), panel de chimie complet, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), protéine C réactive (CRP) et analyse d'urine. Au cours de cette période, la première poussée de PFAPA sera traitée avec une dose unique de glucocorticoïdes oraux (qui est administrée dans le cadre de leurs soins réguliers) et la réponse sera documentée par le PI ou le co-PI lors d'une visite d'étude formelle.

Recrutement : lors de la deuxième poussée documentée, les patients seront recrutés pour recevoir une dose unique de canakinumab SC 4 mg/kg. Le traitement par glucocorticoïdes lors de la deuxième poussée ne sera pas autorisé.

Les patients qui ont moins de 2 poussées pendant la période de dépistage auront la possibilité d'être inscrits le mois consécutif suivant tant qu'ils ont 2 poussées PFAPA documentées au cours de ce mois. Les patients qui ne parviennent pas à s'évanouir dans cette phase également seront censurés (échec du dépistage).

Une fois qu'un patient subit une poussée après l'administration de canakinumab, il sera traité selon la décision du clinicien/chercheur (par exemple - une dose de corticostéroïdes). Toutes les fusées éclairantes seront documentées pendant la période de suivi.

Nombre de centres & patients : 10 patients seront recrutés dans 1 centre (Unité de rhumatologie pédiatrique -Centre médical pour enfants Schneider d'Israël). Les patients potentiels d'autres cliniques de rhumatologie pédiatrique à travers le pays seront référés à notre clinique.

Justification de la taille de l'échantillon : Il s'agit d'une étude pilote et elle n'est pas alimentée pour une signification statistique.

Population:

Principaux critères d'inclusion

1. Les patients âgés de 2 à 10 ans qui ont reçu un diagnostic de PFAPA au moins 3 mois avant l'inscription selon les critères cliniques seront sélectionnés pour cette étude.
2. Souffrez de plus de 4 poussées PFAPA 2 mois avant la période de dépistage.
3. Avoir signé un consentement éclairé pour l'étude.
4. Avoir au moins 2 poussées PFAPA documentées pendant la période de dépistage.

Principaux critères d'exclusion

1. Patients chez qui on a diagnostiqué une maladie chronique, y compris une autre maladie auto-inflammatoire.
2. Patients souffrant de neutropénie ou d'enzymes hépatiques élevées.
3. Patients qui reçoivent un traitement par cimétidine/famotidine, montélukast ou colchicine 2 semaines ou moins avant l'inscription.

Exigences en matière de pharmacovigilance :

Définition d'un EI : Tout événement médical fâcheux chez un sujet ayant reçu un produit pharmaceutique qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec le traitement. Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament expérimental.

Le médicament expérimental (IMP) comprend le médicament en cours d'évaluation et le ou les médicaments de comparaison s'ils sont spécifiés dans le cadre de l'objectif de recherche, donnés à tout moment au cours de l'étude. Les conditions médicales/maladies présentes avant le début du médicament d'intérêt ne sont considérées comme des événements indésirables que si elles s'aggravent après le début du médicament d'intérêt.

La survenue d'événements indésirables sera recherchée par un interrogatoire non directif du patient à chaque visite au cours de l'étude. Les événements indésirables peuvent également être détectés lorsqu'ils sont signalés volontairement par le patient pendant ou entre les visites ou par un examen physique, un test de laboratoire ou d'autres évaluations. Tous les événements indésirables seront enregistrés dans la base de données de l'étude, y compris les informations suivantes :

1. degré de gravité (léger, modéré, sévère)
2. sa relation avec le(s) médicament(s) d'intérêt (suspecté/non suspecté)
3. sa durée (dates de début et de fin ou si poursuite à l'examen final)
4. s'il s'agit d'un événement indésirable grave (EIG)

Un EIG est tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose :

• entraîne la mort,
• met la vie en danger,
• nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante,
• entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante,
• est une anomalie congénitale/malformation congénitale,
• est par ailleurs un événement médical important. Cela inclut tout EIG susceptible de découler de l'indication de l'essai ou de la progression d'une maladie sous-jacente/concomitante (par ex. progression du cancer dans les essais en oncologie), sauf indication contraire dans le protocole en tant qu'exemptions spécifiques à l'étude.

Tout EIG, quelle qu'en soit la cause, survenant après que le sujet a donné son consentement éclairé et jusqu'à quatre semaines après que le sujet a cessé de participer à l'étude doit être signalé, sauf indication contraire dans le protocole. Les EIG survenant quatre semaines après la fin de la participation à l'étude ne doivent être signalés que s'ils sont considérés par l'investigateur comme étant attribuables à l'exposition au(x) médicament(s) expérimental(s) pendant la période d'essai. Cela inclut la période pendant laquelle le protocole de l'étude interfère avec le traitement médical standard administré à un sujet, même si le traitement de l'étude n'a pas encore commencé (par ex. retrait du traitement précédent pendant la période de sevrage, changement de traitement pour une dose fixe de médicament concomitant).

Délais : tous les événements indésirables graves (EIG) résultant d'essais cliniques interventionnels doivent être signalés par les sites au commanditaire dans les 24 heures suivant l'apparition de l'EIG. Les délais pour les essais initiés par l'investigateur faisant rapport à Novartis seront établis conformément à l'accord d'étude tierce/essai initié par l'investigateur.

Rapports de suivi :

Les EIG seront suivis jusqu'à leur résolution ou jusqu'à ce qu'ils soient jugés permanents, et une évaluation sera faite à chaque visite (ou plus fréquemment, si nécessaire) de tout changement de gravité, de la relation suspectée avec le médicament d'intérêt, des interventions nécessaires pour le traiter, et le résultat.

Le sponsor doit soutenir Novartis dans le suivi de tous les EIG afin que des informations complètes soient disponibles pour maintenir la sécurité des patients et également dans le cadre de tout engagement de Novartis envers toute autorité sanitaire OU demande de suivi spécifique d'une autorité sanitaire pour le produit faisant l'objet de l'investigation.

Grossesses : N/A

Critère d'évaluation:

Critère principal :

Mesure d'efficacité - réduction de 50 % des poussées PFAPA au cours des 2 mois consécutifs suivants, telle que rapportée par le patient (utilisation d'un journal) et documentée par le médecin de premier recours du patient et/ou le chercheur lors d'une visite de suivi mensuelle. Cela sera comparé au nombre moyen de poussées (par 2 mois) au cours des 3 derniers mois consécutifs avant le traitement (c'est-à-dire le nombre de poussées au cours des 3 derniers mois avant le traitement divisé par 3 et multiplié par 2).

Critères secondaires :

1. Délai avant poussée (période entre l'administration d'une dose unique de canakinumab et la première poussée documentée de PFAPA. Sera comparé au temps moyen entre 2 poussées consécutives avant le traitement (ex. : première poussée documentée - sera le jour 1. Dans les 90 jours suivants, 5 poussées supplémentaires (3 avant le dépistage et 2 après) = 90/5 = 18 jours de temps moyen avant la poussée).
2. Évaluation de la qualité de vie parent/patient mesurée par la différence de l'échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm lors du dépistage par rapport à 2 mois après l'administration d'une dose unique de canakinumab.