Ilaris (Canakinumab) in pazienti con febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite cervicale (PFAPA)

Obiettivi dello studio:

Obiettivo primario: i pazienti sperimenteranno una riduzione di almeno il 50% delle riacutizzazioni di PFAPA per i successivi 2 mesi consecutivi dopo aver ricevuto una singola dose di canakinumab (4 mg/kg).

Obiettivi secondari:

1. È ora di brillare
2. Valutazione della qualità della vita del genitore/paziente

Motivazione dello studio:

La febbre periodica, la stomatite aftosa, la faringite e l'adenite cervicale (PFAPA) è una delle sindromi da febbre periodica più comuni e meno esplorate nell'infanzia. È stato scoperto solo nel 1987 da Marshall et al. che hanno notato periodici attacchi di febbre insieme a faringite e adenite cervicale che mimano la tonsillite acuta streptococcica. Molti di questi pazienti sono stati erroneamente trattati con antibiotici nonostante colture faringee negative. L'esatta prevalenza di questa sindrome non è nota, ma la PFAPA sembra essere molto più frequente di altre malattie autoinfiammatorie. Poiché la PFAPA ha un'eziologia sconosciuta e manca di un marcatore di laboratorio specifico, la diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici che includono più di tre episodi documentati di febbre, che durano non più di cinque giorni e si verificano a intervalli regolari in un intervallo da tre a sei settimane , faringite più linfoadenopatia cervicale dolente o ulcere aftose, parametri di crescita normali e buona salute tra gli episodi. Una singola dose di glucocorticoidi di solito porta a una pronta risoluzione della malattia. La loro utilità come terapia, tuttavia, è limitata dal fatto che il trattamento con glucocorticoidi porta ad accorciare l'intervallo tra gli attacchi in circa il 30% dei casi fino ad attacchi anche settimanali. La terapia profilattica con cimetidina o colchicina ha un valore limitato e la maggior parte dei bambini non risponde. Alcuni medici cercheranno di usarli, principalmente in pazienti che soffrono di attacchi frequenti nonostante la terapia con glucocorticoidi come ultima risorsa prima della tonsillectomia, tuttavia, molti bambini alla fine saranno sottoposti a tonsillectomia che, in molti casi, non previene gli attacchi e può causare morbilità e persino la mortalità. La patogenesi della PFAPA non è ancora del tutto chiara. Tuttavia, la rapida risposta al trattamento con corticosteroidi suggerisce una disregolazione immunitaria. Studi recenti suggeriscono, come in altre sindromi autoinfiammatorie, un ruolo essenziale del sistema immunitario innato mediante l'attivazione dell'inflammasoma durante gli attacchi di febbre che porta alla produzione di interleuchina 1 insieme ad altre citochine e chemochine proinfiammatorie e infatti, è stato riportato che il trattamento con anakinra causare la remissione in un paziente adulto con PFAPA resistente ed è in uso clinico in diversi centri medici negli Stati Uniti.

Tempistiche e durata dello studio:

Data di inizio: entro 2 mesi dopo l'approvazione del comitato di Helsinki - Prima visita stimata del primo paziente (FPFV) -1 mese Ultimo trattamento stimato dell'ultimo paziente (LPLT) Primo trattamento del paziente ultimo (LPFT)/iscrizione dell'ultimo paziente (LP) - 6 mesi Data di fine: 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente Una volta arruolati, i pazienti riceveranno una singola dose di Canakinumab e poi saranno seguiti per un periodo totale di 24 settimane dopo aver ricevuto Canakinumab - settimanalmente durante il primo mese e poi mensilmente per i successivi 5 mesi.

Data del rapporto dello studio: entro 4 mesi dall'ultima visita del paziente. Data di pubblicazione: entro 10 mesi dall'ultima visita del paziente.

Metodologia:

Questo sarà uno studio pilota in aperto a braccio singolo. Questo studio sarà approvato dai nostri comitati istituzionali e nazionali di Helsinki. Pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni a cui è stata diagnosticata la PFAPA secondo criteri clinici almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e che sono sottoposti a cure regolari per questa malattia (dose singola di glucocorticoidi durante la riacutizzazione) e che soffrono di più di 4 riacutizzazioni della PFAPA negli ultimi 2 mesi, sarà sottoposto a screening per questo studio. Saranno esclusi i pazienti con un'altra malattia cronica, neutropenia, enzimi epatici elevati o in cui la diagnosi di PFAPA è dubbia. Inoltre, i pazienti che ricevono un trattamento con cimetidina/famotidina, montelukast o colchicina saranno sottoposti a un periodo di washout di 2 settimane (vedi appendice).

. Periodo di screening: dopo aver firmato il consenso informato e aver compilato i questionari demografici e clinici, il paziente entrerà in un periodo di screening di un mese. Alla visita di screening, i partecipanti saranno sottoposti a test del derivato proteico purificato (PPD) per escludere la tubercolosi e il lavoro di laboratorio che include: emocromo completo (CBC), pannello chimico completo, velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C reattiva (CRP) e analisi delle urine. Durante questo periodo, la prima riacutizzazione della PFAPA sarà trattata con una singola dose di glucocorticoidi orali (che viene somministrata come parte della loro cura regolare) e la risposta sarà documentata dal PI o dal co-PI in una visita di studio formale.

Arruolamento: nella seconda riacutizzazione documentata, i pazienti verranno arruolati per ricevere una singola dose di SC Canakinumab 4 mg/kg. Il trattamento con glucocorticoidi durante la seconda riacutizzazione non sarà consentito.

I pazienti che hanno meno di 2 riacutizzazioni durante il periodo di screening avranno la possibilità di essere arruolati nel prossimo mese consecutivo purché abbiano 2 riacutizzazioni PFAPA documentate in quel mese. I pazienti che non riescono a riacutizzarsi anche in quella fase saranno censurati (fallimento dello screening).

Una volta che un paziente manifesta una riacutizzazione dopo la somministrazione di canakinumab, verrà trattato secondo la decisione del medico/ricercatore (ad es. - una dose di corticosteroidi). Tutti i brillamenti saranno documentati durante il periodo di follow-up.

Numero di centri e pazienti: 10 pazienti saranno reclutati da 1 centro (Unità di reumatologia pediatrica - Centro medico per bambini Schneider di Israele). I potenziali pazienti di altre cliniche di reumatologia pediatrica in tutto il paese verranno indirizzati alla nostra clinica.

Giustificazione della dimensione del campione: questo è uno studio pilota e non è alimentato per significatività statistica.

Popolazione:

Criteri chiave di inclusione

1. I pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni a cui è stata diagnosticata la PFAPA almeno 3 mesi prima dell'arruolamento in base a criteri clinici saranno sottoposti a screening per questo studio.
2. Soffrire di più di 4 riacutizzazioni di PFAPA 2 mesi prima del periodo di screening.
3. Aver firmato il consenso informato per lo studio.
4. Avere almeno 2 flare PFAPA documentati durante il periodo di screening.

Principali criteri di esclusione

1. Pazienti a cui viene diagnosticata una malattia cronica inclusa un'altra malattia autoinfiammatoria.
2. Pazienti che soffrono di neutropenia o enzimi epatici elevati.
3. Pazienti che ricevono un trattamento con cimetidina/famotidina, montelukast o colchicina 2 settimane o meno prima dell'arruolamento.

Requisiti di farmacovigilanza:

Definizione di EA: Qualsiasi evento medico spiacevole in un soggetto a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico che non ha necessariamente una relazione causale con il trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un medicinale (sperimentale), considerato o meno correlato al medicinale sperimentale.

Prodotto medicinale sperimentale (IMP) include il farmaco in esame e il/i farmaco/i di confronto se specificato come parte dell'obiettivo della ricerca, fornito in qualsiasi momento durante lo studio. Le condizioni mediche/malattie presenti prima dell'inizio del farmaco di interesse sono considerate eventi avversi solo se peggiorano dopo l'inizio del farmaco di interesse.

Il verificarsi di eventi avversi sarà ricercato mediante domande non direttive al paziente ad ogni visita durante lo studio. Gli eventi avversi possono anche essere rilevati quando sono offerti volontariamente dal paziente durante o tra le visite o attraverso l'esame fisico, test di laboratorio o altre valutazioni. Tutti gli eventi avversi saranno registrati nel database dello studio includendo le seguenti informazioni:

1. grado di gravità (lieve, moderato, grave)
2. la sua relazione con il/i farmaco/i di interesse (sospetto/non sospetto)
3. la sua durata (date di inizio e fine o se si prosegue all'esame finale)
4. se costituisce un evento avverso grave (SAE)

Un SAE è qualsiasi evento medico spiacevole che a qualsiasi dose:

• provoca la morte,
• è in pericolo di vita,
• richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente,
• comporta disabilità/incapacità persistenti o significative,
• è un'anomalia congenita/difetto alla nascita,
• è altrimenti un evento medico significativo. Ciò include qualsiasi SAE che potrebbe derivare dall'indicazione dello studio o dalla progressione della malattia sottostante/concomitante (ad es. progressione del cancro negli studi oncologici), a meno che non sia specificato nel protocollo come esenzioni specifiche dello studio.

Qualsiasi SAE, indipendentemente dalla causalità, che si verifica dopo che il soggetto ha fornito il consenso informato e fino a quattro settimane dopo che il soggetto ha interrotto la partecipazione allo studio deve essere segnalato se non diversamente indicato nel protocollo. Gli eventi avversi avversi che si verificano dopo quattro settimane dalla fine della partecipazione allo studio devono essere segnalati solo se considerati dallo sperimentatore attribuibili all'esposizione al farmaco o ai farmaci sperimentali durante il periodo di sperimentazione. Ciò include il periodo in cui il protocollo dello studio interferisce con il trattamento medico standard fornito a un soggetto, anche se il trattamento dello studio non è ancora iniziato (ad es. sospensione del trattamento precedente durante il periodo di washout, passaggio del trattamento a una dose fissa di farmaci concomitanti).

Tempistiche: tutti gli eventi avversi gravi (SAE) derivanti da studi clinici interventistici devono essere segnalati dai centri allo Sponsor entro 24 ore dal verificarsi dell'SAE. Le tempistiche per le sperimentazioni avviate dallo sperimentatore riferite a Novartis saranno stabilite in base all'accordo di studio di terze parti/sperimentazione avviata dallo sperimentatore.

Rapporti di follow-up:

Gli SAE saranno seguiti fino alla risoluzione o fino a quando non sarà giudicato permanente e verrà effettuata una valutazione ad ogni visita (o più frequentemente, se necessario) di eventuali cambiamenti di gravità, della sospetta relazione con il farmaco di interesse, degli interventi richiesti per trattarlo, e il risultato.

Lo Sponsor supporterà Novartis nel follow-up di tutti gli SAE in modo che siano disponibili informazioni complete per mantenere la sicurezza del paziente e anche come parte di qualsiasi impegno da parte di Novartis nei confronti di qualsiasi autorità sanitaria O specifica richiesta di follow-up dell'autorità sanitaria per il prodotto in esame.

Gravidanze: N/A

Criteri di valutazione:

Punto finale principale:

Misura di efficacia - Riduzione del 50% delle riacutizzazioni di PFAPA per i successivi 2 mesi consecutivi come riportato dal paziente (uso del diario) e documentato dal medico di base del paziente e/o dal ricercatore nelle visite mensili di follow-up. Questo sarà confrontato con il numero medio di riacutizzazioni (per 2 mesi) durante gli ultimi 3 mesi consecutivi prima della terapia (ovvero il numero di riacutizzazioni negli ultimi 3 mesi prima della terapia diviso per 3 e moltiplicato per 2).

Endpoint secondari:

1. Tempo di riacutizzazione (periodo tra la somministrazione di una singola dose di canakinumab fino alla prima riacutizzazione PFAPA documentata. Verrà confrontato con il tempo medio tra 2 riacutizzazioni consecutive prima della terapia (ad esempio: la prima riacutizzazione documentata sarà il giorno 1. Nei successivi 90 giorni altre 5 riacutizzazioni (3 prima dello screening e 2 dopo)= 90/5= 18d tempo medio di riacutizzazione).
2. Valutazione della qualità della vita del genitore/paziente misurata mediante la differenza VAS (Visual Analog Scale) di 100 mm allo screening rispetto a 2 mesi dopo la somministrazione di una singola dose di canakinumab.