Ilaris (Canakinumab) 治疗周期性发热、口疮性口炎、咽炎和宫颈腺炎 (PFAPA) 患者

学习目标：

主要目标：在接受单剂​​量卡纳单抗（4 mg/kg）后，患者将在接下来的连续 2 个月内经历至少 50% 的 PFAPA 发作减少。

次要目标：

1. 爆发时间
2. 父母/患者生活质量评估

研究理由：

周期性发热、口疮性口炎、咽炎和宫颈腺炎 (PFAPA) 是儿童期最常见、研究最少的周期性发热综合征之一。 直到 1987 年才由 Marshall 等人发现。谁注意到发烧的周期性发作以及模仿链球菌急性扁桃体炎的咽炎和颈部淋巴结炎。 尽管咽喉培养物呈阴性，但其中许多患者仍被错误地用抗生素治疗。 该综合征的确切患病率尚不清楚，但 PFAPA 似乎比其他自身炎症性疾病更为常见。 由于 PFAPA 的病因不明且缺乏特定的实验室标志物，因此使用临床标准进行诊断，包括超过 3 次有记录的发热发作，持续时间不超过 5 天，并且每隔 3 至 6 周定期发生一次, 咽炎加压痛的颈部淋巴结肿大或阿弗他溃疡，正常的生长参数和良好的健康状况。 单剂量糖皮质激素通常会导致疾病迅速消退。 然而，它们作为治疗的用途受到以下事实的限制，即糖皮质激素治疗会缩短大约 30% 的病例的发作间隔，甚至每周发作一次。 用西咪替丁或秋水仙碱进行预防性治疗的价值有限，大多数儿童没有反应。 一些医生会尝试使用它们，主要用于尽管糖皮质激素治疗作为扁桃体切除术前的最后手段但仍经常发作的患者，但是，许多儿童最终将接受扁桃体切除术，这在许多情况下并不能预防发作，并可能导致并发症和甚至死亡率。 PFAPA 的发病机制尚不完全清楚。 然而，对皮质类固醇治疗的快速反应表明免疫失调。 最近的研究表明，与其他自身炎症综合征一样，先天免疫系统的重要作用是在发烧期间激活炎性体，导致白细胞介素 1 以及其他促炎性细胞因子和趋化因子的产生，事实上，阿那白滞素治疗已被报道可使一名患有耐药 PFAPA 的成年患者病情缓解，并在美国的几个医疗中心进行临床使用。

时间表和学习持续时间：

开始日期：赫尔辛基委员会批准后 2 个月内 - 预计首次患者首次就诊 (FPFV) -1 个月预计最后一位患者最后一次治疗 (LPLT) 最后一位患者首次治疗 (LPFT)/最后一位患者 (LP) 登记 - 6 个月结束日期：最后一次患者入组后 6 个月 一旦入组，患者将接受单剂 Canakinumab，然后在接受 Canakinumab 后总共 24 周内进行随访——第一个月每周一次，然后接下来的 5 个月每月一次。

研究报告日期：最后一位患者最后一次就诊后 4 个月内。 发布日期：上次患者上次就诊后 10 个月内。

方法：

这将是一项单臂开放标签试点研究。 这项研究将得到我们机构和国家赫尔辛基委员会的批准。 年龄在 2-10 岁之间的患者，根据临床标准在入组前至少 3 个月被诊断患有 PFAPA，并且接受这种疾病的常规护理（发作期间单剂量糖皮质激素）并且患有 4 次以上 PFAPA 发作在过去的 2 个月中，将针对这项研究进行筛选。 患有另一种慢性疾病、中性粒细胞减少症、肝酶升高或 PFAPA 诊断有疑问的患者将被排除在外。 此外，接受西咪替丁/法莫替丁、孟鲁司特或秋水仙碱治疗的患者将经历 2 周的清除期（见附录）。

.筛选期：患者签署知情同意书并填写人口学和临床问卷后，进入为期1个月的筛选期。 在筛选访问时，参与者将接受纯化蛋白衍生物 (PPD) 测试以排除结核病和实验室检查，其中包括：全血细胞计数 (CBC)、全化学组、红细胞沉降率 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP) 和尿液分析。 在此期间，第一次 PFAPA 发作将用单剂量口服糖皮质激素（作为其常规护理的一部分给予）治疗，并且 PI 或共同 PI 将在正式研究访问中记录反应。

登记：在第二次记录的耀斑中，将登记患者接受单剂量的 SC Canakinumab 4 mg/kg。 不允许在第二次发作期间使用糖皮质激素进行治疗。

在筛选期间发作少于 2 次的患者可以选择在下一个连续月份入组，只要他们在该月有 2 次记录在案的 PFAPA 发作。 未能在该阶段爆发的患者也将被审查（筛选失败）。

一旦患者在给予 canakinumab 后出现突发，他将根据临床医生/研究人员的决定进行治疗（例如-一剂皮质类固醇）。 将在后续期间记录所有耀斑。

中心和患者数量：将从 1 个中心（儿科风湿病科 - 以色列施耐德儿童医疗中心）招募 10 名患者。 来自全国其他儿科风湿病诊所的潜在患者将被转介到我们的诊所。

样本量理由：这是一项试点研究，不具有统计显着性。

人口：

关键纳入标准

1. 根据临床标准在入组前至少 3 个月被诊断患有 PFAPA 的 2-10 岁患者将被筛选用于该研究。
2. 在筛选期前 2 个月患有超过 4 次 PFAPA 发作。
3. 已签署研究知情同意书。
4. 在筛选期间至少有 2 次有记录的 PFAPA 发作。

关键排除标准

1. 被诊断患有慢性疾病（包括另一种自身炎症性疾病）的患者。
2. 患有中性粒细胞减少症或肝酶升高的患者。
3. 在入组前 2 周或更短时间内接受西咪替丁/法莫替丁、孟鲁司特或秋水仙碱治疗的患者。

药物警戒要求：

AE 的定义：服用药物的受试者发生的任何不良医学事件，不一定与治疗有因果关系。 因此，AE 可以是任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或与药物（研究）产品的使用暂时相关的疾病，无论是否被认为与研究药物产品相关。

研究性药品 (IMP) 包括正在评估的药物和比较药物（如果指定为研究目标的一部分），在研究期间的任何时间给予。 在开始使用感兴趣的药物之前存在的医疗状况/疾病只有在开始使用感兴趣的药物后恶化时才被视为不良事件。

不良事件的发生将通过在研究期间每次就诊时对患者的非指导性提问来寻找。 当患者在就诊期间或之间自愿或通过身体检查、实验室测试或其他评估时，也可以检测到不良事件。 所有不良事件都将记录在研究数据库中，包括以下信息：

1. 严重程度（轻度、中度、重度）
2. 它与感兴趣的药物的关系（怀疑/不怀疑）
3. 它的持续时间（开始和结束日期或者如果在期末考试中继续）
4. 是否构成严重不良事件（SAE）

SAE 是在任何剂量下发生的任何不良医学事件：

• 结果导致死亡，
• 有生命危险，
• 需要住院治疗或延长现有住院治疗，
• 导致持续或严重的残疾/无能力，
• 是先天性异常/出生缺陷，
• 否则是重大医疗事件。 这包括可能由试验适应症或潜在/伴随疾病进展引起的任何严重不良事件（例如 肿瘤学试验中癌症的进展），除非方案中指定为研究特定豁免。

除非方案中另有说明，否则必须报告在受试者提供知情同意后至受试者停止参与研究后 4 周内发生的任何 SAE，无论因果关系如何。 在研究参与结束后 4 周后发生的 SAE 只有在研究者认为是由于在试验期间暴露于研究药物时才应报告。 这包括研究方案干扰给予受试者的标准药物治疗的时期，即使研究治疗尚未开始（例如 在洗脱期停用之前的治疗，将治疗改为固定剂量的合并用药）。

时间表：介入性临床试验中的所有严重不良事件 (SAE) 必须在 SAE 发生后 24 小时内由研究中心报告给主办方。 研究者发起的试验向诺华报告的时间表将按照第三方研究/研究者发起的试验协议进行。

后续报道：

将跟踪 SAE 直到解决或直到它被判断为永久性的，并且将在每次访问时（或更频繁地，如果需要）评估严重程度的任何变化、与感兴趣的药物的可疑关系、所需的干预措施对待它，以及结果。

申办者应支持诺华跟进所有 SAE，以便获得完整的信息以维护患者安全，并作为诺华对任何卫生当局或特定卫生当局对被调查产品的跟进请求的任何承诺的一部分。

怀孕：不适用

评价标准：

主要终点：

功效测量——患者报告（使用日记）并由患者初级保健医生和/或研究人员在每月随访中记录，接下来连续 2 个月 PFAPA 发作减少 50%。 这将与治疗前最后 3 个月连续发作的平均发作次数（每 2 个月）进行比较（即治疗前最后 3 个月的发作次数除以 3 再乘以 2）。

次要终点：

1. 爆发时间（从给予单剂量卡纳单抗到第一次记录的 PFAPA 爆发之间的时间。 将与治疗前 2 次连续发作之间的平均时间进行比较（例如：第一次记录的发作 - 将是第 1 天。 在接下来的 90 天内，还有 5 次耀斑（筛选前 3 次，筛选后 2 次）= 90/5= 18 天平均耀斑时间）。
2. 父母/患者的生活质量评估通过筛选时与单剂量卡纳单抗给药后 2 个月的 100mm 视觉模拟量表 (VAS) 差异来衡量。