Ilaris (Canakinumab) bei Patienten mit periodischem Fieber, aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und zervikaler Adenitis (PFAPA)

Lernziele:

Primäres Ziel: Die Patienten werden in den nächsten 2 aufeinanderfolgenden Monaten nach Erhalt einer Einzeldosis von Canakinumab (4 mg/kg) eine Verringerung der PFAPA-Schübe um mindestens 50 % erfahren.

Sekundäre Ziele:

1. Zeit zum Flackern
2. Beurteilung der Lebensqualität von Eltern/Patienten

Studienbegründung:

Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale Adenitis (PFAPA) ist eines der häufigsten, am wenigsten erforschten periodischen Fiebersyndrome im Kindesalter. Es wurde erst 1987 von Marshall et al. entdeckt. die periodische Fieberanfälle zusammen mit Pharyngitis und zervikaler Adenitis bemerkten, die eine akute Streptokokken-Tonsillitis imitierten. Viele dieser Patienten wurden trotz negativer Rachenkulturen fälschlicherweise mit Antibiotika behandelt. Die genaue Prävalenz dieses Syndroms ist nicht bekannt, aber PFAPA scheint weitaus häufiger vorzukommen als andere autoinflammatorische Erkrankungen. Da PFAPA eine unbekannte Ätiologie hat und ein spezifischer Labormarker fehlt, wird die Diagnose anhand klinischer Kriterien gestellt, die mehr als drei dokumentierte Fieberepisoden umfassen, die nicht länger als fünf Tage andauern und in regelmäßigen Abständen im Bereich von drei bis sechs Wochen auftreten , Pharyngitis plus zarte zervikale Lymphadenopathie oder aphthöse Geschwüre, normale Wachstumsparameter und gute Gesundheit zwischen den Episoden . Eine Einzeldosis von Glukokortikoiden führt in der Regel zu einer sofortigen Auflösung der Krankheit. Ihr therapeutischer Nutzen wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass die Glucocorticoid-Behandlung in etwa 30 Prozent der Fälle zu einer Verkürzung der Attackenintervalle bis hin zu wöchentlichen Attacken führt. Eine Prophylaxetherapie mit Cimetidin oder Colchicin hat nur begrenzten Wert und die meisten Kinder sprechen nicht darauf an. Einige Ärzte werden versuchen, sie anzuwenden, hauptsächlich bei Patienten, die trotz Glukokortikoidtherapie als letztes Mittel vor der Tonsillektomie unter häufigen Attacken leiden, jedoch werden sich viele Kinder schließlich einer Tonsillektomie unterziehen, die in vielen Fällen die Attacken nicht verhindert und zu Morbidität und Morbidität führen kann sogar die Sterblichkeit. Die Pathogenese von PFAPA ist noch nicht vollständig geklärt. Das schnelle Ansprechen auf eine Kortikosteroidbehandlung deutet jedoch auf eine Fehlregulation des Immunsystems hin. Jüngste Studien deuten, wie bei anderen autoinflammatorischen Syndromen, auf eine wesentliche Rolle des angeborenen Immunsystems durch Aktivierung des Inflammasoms während Fieberattacken hin, was zur Produktion von Interleukin 1 zusammen mit anderen proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führt, und tatsächlich wurde über eine Behandlung mit Anakinra berichtet Remission bei einem erwachsenen Patienten mit resistentem PFAPA und wird in mehreren medizinischen Zentren in den USA klinisch eingesetzt.

Zeitpläne und Studiendauer:

Startdatum: innerhalb von 2 Monaten nach Genehmigung durch das Helsinki-Komitee – geschätzter erster Besuch des ersten Patienten (FPFV) – 1 Monat Geschätzte letzte Behandlung des letzten Patienten (LPLT) letzte Behandlung des letzten Patienten (LPFT)/letzter Patient (LP) Aufnahme – 6 Monate Enddatum: 6 Monate nach der letzten Patientenaufnahme Nach der Aufnahme erhalten die Patienten eine Einzeldosis Canakinumab und werden dann über einen Zeitraum von insgesamt 24 Wochen nach Erhalt von Canakinumab nachbeobachtet – wöchentlich im ersten Monat und dann monatlich für die nächsten 5 Monate.

Datum des Studienberichts: innerhalb von 4 Monaten nach dem letzten Besuch des letzten Patienten. Veröffentlichungsdatum: innerhalb von 10 Monaten nach dem letzten Besuch des letzten Patienten.

Methodik:

Dies wird eine einarmige Open-Label-Pilotstudie sein. Diese Studie wird von unseren institutionellen und nationalen Helsinki-Komitees genehmigt. Patienten im Alter von 2 bis 10 Jahren, bei denen PFAPA gemäß klinischen Kriterien mindestens 3 Monate vor der Aufnahme diagnostiziert wurde und die regelmäßig wegen dieser Krankheit behandelt werden (Einzeldosis Glukokortikoide während des Schubs) und die an mehr als 4 PFAPA-Schüben leiden für die letzten 2 Monate, werden für diese Studie gescreent. Patienten mit einer anderen chronischen Erkrankung, Neutropenie, erhöhten Leberenzymen oder bei denen die Diagnose von PFAPA zweifelhaft ist, werden ausgeschlossen. Darüber hinaus werden Patienten, die mit Cimetidin/Famotidin, Montelukast oder Colchicin behandelt werden, einer Auswaschphase von 2 Wochen unterzogen (siehe Anhang).

. Screening-Zeitraum: Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und dem Ausfüllen demografischer und klinischer Fragebögen tritt der Patient in einen Screening-Zeitraum von einem Monat ein. Beim Screening-Besuch werden die Teilnehmer einem Test auf gereinigtes Proteinderivat (PPD) unterzogen, um Tuberkulose und Laboruntersuchungen auszuschließen, die Folgendes umfassen: Vollständiges Blutbild (CBC), vollständiges Chemie-Panel, Erythrozytensedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP) und Urinanalyse. Während dieses Zeitraums wird der erste PFAPA-Schub mit einer Einzeldosis oraler Glukokortikoide behandelt (die als Teil ihrer regulären Behandlung verabreicht wird) und das Ansprechen wird vom PI oder Co-PI in einem formellen Studienbesuch dokumentiert.

Aufnahme: Beim zweiten dokumentierten Schub werden die Patienten aufgenommen, um eine Einzeldosis SC Canakinumab 4 mg/kg zu erhalten. Eine Behandlung mit Glukokortikoiden während des zweiten Schubs ist nicht erlaubt.

Patienten, die während des Screeningzeitraums weniger als 2 Schübe haben, haben die Möglichkeit, im nächsten aufeinanderfolgenden Monat aufgenommen zu werden, solange sie in diesem Monat 2 dokumentierte PFAPA-Schübe haben. Patienten, die auch in dieser Phase nicht aufflammen, werden zensiert (Screening-Versagen).

Sobald bei einem Patienten nach der Verabreichung von Canakinumab ein Schub auftritt, wird er gemäß der Entscheidung des Arztes/Forschers behandelt (z. B. eine Dosis Kortikosteroide). Alle Schübe werden während der Nachbeobachtungszeit dokumentiert.

Anzahl der Zentren und Patienten: 10 Patienten werden aus 1 Zentrum rekrutiert (Pädiatrische Rheumatologie-Einheit – Medizinisches Zentrum von Schneider für Kinder in Israel). Potenzielle Patienten aus anderen Kliniken für Kinderrheumatologie im ganzen Land werden an unsere Klinik überwiesen.

Begründung der Stichprobengröße: Dies ist eine Pilotstudie und sie ist nicht auf statistische Signifikanz ausgelegt.

Bevölkerung:

Wichtige Einschlusskriterien

1. Patienten im Alter von 2 bis 10 Jahren, bei denen PFAPA mindestens 3 Monate vor der Aufnahme gemäß den klinischen Kriterien diagnostiziert wurde, werden für diese Studie gescreent.
2. 2 Monate vor dem Screening-Zeitraum an mehr als 4 PFAPA-Schüben leiden.
3. Eine Einverständniserklärung für die Studie unterschrieben haben.
4. Haben Sie während des Screeningzeitraums mindestens 2 dokumentierte PFAPA-Flares.

Wichtige Ausschlusskriterien

1. Patienten, bei denen eine chronische Erkrankung diagnostiziert wurde, einschließlich einer anderen autoinflammatorischen Erkrankung.
2. Patienten, die an Neutropenie oder erhöhten Leberenzymen leiden.
3. Patienten, die 2 Wochen oder weniger vor der Aufnahme eine Behandlung mit Cimetidin/Famotidin, Montelukast oder Colchicin erhalten.

Anforderungen der Pharmakovigilanz:

Definition eines UE: Jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Probanden, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit der Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels (Prüfpräparats) verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehend angesehen wird oder nicht.

Investigational Medicinal Product (IMP) umfasst das zu prüfende Medikament und das/die Vergleichspräparat(e), sofern dies als Teil des Forschungsziels angegeben ist und zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie verabreicht wird. Medizinische Zustände/Erkrankungen, die vor Beginn des Arzneimittels vorhanden waren, gelten nur dann als unerwünschte Ereignisse, wenn sie sich nach Beginn des Arzneimittels verschlechtern.

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse wird durch nicht-direktive Befragung des Patienten bei jedem Besuch während der Studie abgefragt. Unerwünschte Ereignisse können auch festgestellt werden, wenn sie vom Patienten freiwillig während oder zwischen den Besuchen oder durch körperliche Untersuchung, Labortests oder andere Untersuchungen gemeldet werden. Alle unerwünschten Ereignisse werden in der Studiendatenbank aufgezeichnet, einschließlich der folgenden Informationen:

1. Schweregrad (leicht, mittel, schwer)
2. seine Beziehung zu dem/den interessierenden Medikament(en) (verdacht/nicht verdächtigt)
3. seine Dauer (Anfangs- und Enddatum oder bei Fortsetzung bei der Abschlussprüfung)
4. ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) handelt

Ein SAE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis:

• führt zum Tode,
• ist lebensgefährlich,
• erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes,
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt,
• eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler ist,
• ansonsten ein bedeutsames medizinisches Ereignis ist. Dies schließt alle SUE ein, die wahrscheinlich aus der Studienindikation oder dem Fortschreiten der Grund-/Begleiterkrankung (z. Progression von Krebs in onkologischen Studien), sofern nicht im Protokoll als studienspezifische Ausnahmen angegeben.

Alle SAE, unabhängig von der Kausalität, die auftreten, nachdem der Proband seine informierte Einwilligung erteilt hat und bis vier Wochen nachdem der Proband die Studienteilnahme beendet hat, müssen gemeldet werden, sofern im Protokoll nichts anderes angegeben ist. SAE, die vier Wochen nach Beendigung der Studienteilnahme auftreten, sollten nur gemeldet werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass sie auf die Exposition gegenüber dem/den Prüfpräparat(en) während des Studienzeitraums zurückzuführen sind. Dies umfasst den Zeitraum, in dem das Studienprotokoll die standardmäßige medizinische Behandlung eines Probanden beeinträchtigt, auch wenn die Studienbehandlung noch nicht begonnen hat (z. Absetzen der vorherigen Behandlung während der Auswaschphase, Umstellung der Behandlung auf eine feste Dosis einer Begleitmedikation).

Fristen: Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) aus interventionellen klinischen Studien müssen von den Standorten dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten des SUE gemeldet werden. Die Fristen für vom Prüfarzt initiierte Studien, die Novartis Bericht erstatten, werden gemäß der Vereinbarung für Studien mit Drittanbietern/vom Prüfarzt initiierte Studien festgelegt.

Folgeberichte:

SUEs werden bis zum Abklingen oder bis sie als dauerhaft beurteilt werden, verfolgt, und bei jedem Besuch (oder häufiger, falls erforderlich) wird eine Bewertung aller Änderungen des Schweregrads, des vermuteten Zusammenhangs mit dem interessierenden Medikament und der erforderlichen Interventionen vorgenommen zu behandeln, und das Ergebnis.

Der Sponsor unterstützt Novartis bei der Nachverfolgung aller SUE, damit vollständige Informationen verfügbar sind, um die Patientensicherheit zu gewährleisten, und auch als Teil aller Verpflichtungen von Novartis gegenüber Gesundheitsbehörden ODER spezifischen Nachverfolgungsanfragen von Gesundheitsbehörden für das untersuchte Produkt.

Schwangerschaften: N/A

Evaluationskriterien:

Primärer Endpunkt:

Wirksamkeitsmaß – 50 %ige Verringerung der PFAPA-Schübe für die nächsten 2 aufeinanderfolgenden Monate, wie vom Patienten berichtet (Verwendung des Tagebuchs) und vom Hausarzt des Patienten und/oder dem Forscher in monatlichen Nachsorgeuntersuchungen dokumentiert. Diese wird mit der durchschnittlichen Anzahl von Schüben (pro 2 Monate) während der letzten 3 aufeinanderfolgenden Monate vor der Therapie verglichen (d. h. Anzahl der Schübe in den letzten 3 Monaten vor der Therapie geteilt durch 3 und multipliziert mit 2).

Sekundäre Endpunkte:

1. Zeit bis zum Schub (Zeitraum zwischen der Gabe einer Einzeldosis Canakinumab bis zum ersten dokumentierten PFAPA-Schub. Wird mit der durchschnittlichen Zeit zwischen 2 aufeinanderfolgenden Schüben vor der Therapie verglichen (z. B.: erster dokumentierter Schub – wird Tag 1 sein. In den folgenden 90 Tagen 5 weitere Schübe (3 vor dem Screening und 2 danach) = 90/5 = 18 Tage mittlere Zeit bis zum Schüben).
2. Bewertung der Lebensqualität von Eltern/Patienten, gemessen anhand der Differenz von 100 mm auf der visuellen Analogskala (VAS) beim Screening vs. 2 Monate nach Verabreichung einer Einzeldosis Canakinumab.