Ilaris (kanakinumab) u pacjenta z okresową gorączką, aftowym zapaleniem jamy ustnej, zapaleniem gardła i zapaleniem węzłów chłonnych szyjki macicy (PFAPA)

Cele studiów:

Główny cel: Pacjenci doświadczą co najmniej 50% redukcji zaostrzeń PFAPA przez następne 2 kolejne miesiące po otrzymaniu pojedynczej dawki kanakinumabu (4 mg/kg).

Cele drugorzędne:

1. Czas rozbłysnąć
2. Ocena jakości życia rodziców/pacjentów

Uzasadnienie badania:

Okresowa gorączka, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła i zapalenie węzłów chłonnych szyjki macicy (PFAPA) jest jednym z najczęstszych, najmniej zbadanych zespołów gorączki okresowej u dzieci. Został odkryty dopiero w 1987 roku przez Marshalla i in. który zauważył okresowe napady gorączki wraz z zapaleniem gardła i zapaleniem węzłów chłonnych szyjki macicy imitującym ostre zapalenie migdałków paciorkowcowych. Wielu z tych pacjentów było błędnie leczonych antybiotykami pomimo ujemnych posiewów z gardła. Dokładna częstość występowania tego zespołu nie jest znana, ale wydaje się, że PFAPA występuje znacznie częściej niż inne choroby autozapalne. Ponieważ PFAPA ma nieznaną etiologię i brak swoistego markera laboratoryjnego, rozpoznanie stawia się na podstawie kryteriów klinicznych, które obejmują więcej niż trzy udokumentowane epizody gorączki, trwające nie dłużej niż pięć dni i występujące w regularnych odstępach czasu w zakresie od trzech do sześciu tygodni , zapalenie gardła z tkliwymi węzłami chłonnymi szyjnymi lub aftowymi owrzodzeniami, prawidłowe parametry wzrostu i dobry stan zdrowia pomiędzy epizodami. Pojedyncza dawka glikokortykosteroidów zazwyczaj prowadzi do szybkiego ustąpienia choroby. Ich przydatność terapeutyczna jest jednak ograniczona faktem, że leczenie glikokortykosteroidami powoduje skrócenie odstępu między napadami w około 30 procentach przypadków, nawet do cotygodniowych napadów. Terapia profilaktyczna cymetydyną lub kolchicyną ma ograniczoną wartość i większość dzieci nie reaguje. Niektórzy lekarze będą próbować je stosować, głównie u pacjentów, u których pomimo terapii glikokortykosteroidami występują częste napady jako ostateczność przed wycięciem migdałków, jednak wiele dzieci ostatecznie zostanie poddanych wycięciu migdałków, co w wielu przypadkach nie zapobiega napadom i może powodować zachorowalność i nawet śmiertelność. Patogeneza PFAPA wciąż nie jest w pełni poznana. Jednak szybka odpowiedź na leczenie kortykosteroidami sugeruje rozregulowanie układu odpornościowego. Ostatnie badania sugerują, podobnie jak w innych zespołach autozapalnych, zasadniczą rolę wrodzonego układu odpornościowego poprzez aktywację inflammasomu podczas napadów gorączki, co prowadzi do produkcji interleukiny 1 wraz z innymi prozapalnymi cytokinami i chemokinami. powodować remisję u dorosłego pacjenta z opornym PFAPA i jest stosowany klinicznie w kilku ośrodkach medycznych w USA.

Ramy czasowe i czas trwania badania:

Data rozpoczęcia: w ciągu 2 miesięcy od zatwierdzenia przez komitet helsiński - szacowana pierwsza wizyta pacjenta (FPFV) -1 miesiąc Szacowana ostatnia wizyta pacjenta (LPLT) ostatni pacjent rejestracja do pierwszego leczenia (LPFT)/ostatniego pacjenta (LP) - 6 miesięcy Data zakończenia: 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego pacjenta Po włączeniu pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę kanakinumabu, a następnie będą pod obserwacją przez łącznie 24 tygodnie po otrzymaniu kanakinumabu – co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc przez następne 5 miesięcy.

Data raportu z badania: w ciągu 4 miesięcy od ostatniej wizyty u ostatniego pacjenta. Data publikacji: w ciągu 10 miesięcy od ostatniej wizyty u ostatniego pacjenta.

Metodologia:

Będzie to jednoramienne, otwarte badanie pilotażowe. Badanie to zostanie zatwierdzone przez nasze instytucjonalne i krajowe komitety helsińskie. Pacjenci w wieku 2-10 lat, u których rozpoznano PFAPA zgodnie z kryteriami klinicznymi co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania i którzy są pod stałą opieką z powodu tej choroby (pojedyncza dawka glikokortykosteroidów podczas zaostrzenia) i którzy cierpią z powodu więcej niż 4 zaostrzeń PFAPA w ciągu ostatnich 2 miesięcy, zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Pacjenci z inną chorobą przewlekłą, neutropenią, podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych lub u których istnieje wątpliwość rozpoznania PFAPA, zostaną wykluczeni. Ponadto pacjenci otrzymujący leczenie cymetydyną/famotydyną, montelukastem lub kolchicyną zostaną poddani 2-tygodniowemu okresowi wymywania (patrz załącznik).

. Okres badań przesiewowych: Po podpisaniu świadomej zgody i wypełnieniu kwestionariuszy demograficznych i klinicznych, pacjentka zostanie objęta miesięcznym okresem badań przesiewowych. Podczas wizyty przesiewowej uczestnicy zostaną poddani badaniu oczyszczonej pochodnej białka (PPD) w celu wykluczenia gruźlicy oraz badaniu laboratoryjnemu, które obejmuje: pełną morfologię krwi (CBC), pełny panel biochemiczny, szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR), białko C-reaktywne (CRP) i analiza moczu. W tym okresie pierwszy zaostrzenie PFAPA zostanie potraktowane pojedynczą dawką doustnych glikokortykosteroidów (które są podawane w ramach ich regularnej opieki), a odpowiedź zostanie udokumentowana przez PI lub współ-PI podczas formalnej wizyty studyjnej.

Rejestracja: W przypadku drugiego udokumentowanego zaostrzenia choroby pacjenci zostaną włączeni do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę kanakinumabu 4 mg/kg mc. Leczenie glikokortykosteroidami podczas drugiego zaostrzenia nie będzie dozwolone.

Pacjenci, u których w okresie badań przesiewowych wystąpiły mniej niż 2 zaostrzenia choroby, będą mogli zostać włączeni do badania w następnym kolejnym miesiącu, o ile w tym miesiącu będą mieli 2 udokumentowane zaostrzenia PFAPA. Pacjenci, u których nie wystąpią zaostrzenia również w tej fazie, zostaną ocenzurowani (niepowodzenie badania przesiewowego).

Gdy u pacjenta wystąpi zaostrzenie po podaniu kanakinumabu, będzie on leczony zgodnie z decyzją klinicysty/badacza (np. dawka kortykosteroidów). Wszystkie rozbłyski będą dokumentowane w okresie obserwacji.

Liczba ośrodków i pacjentów: 10 pacjentów zostanie zrekrutowanych z 1 ośrodka (oddział reumatologii dziecięcej – dziecięce centrum medyczne Schneider w Izraelu). Potencjalni pacjenci z innych poradni reumatologii dziecięcej z całego kraju będą kierowani do naszej poradni.

Uzasadnienie wielkości próby: Jest to badanie pilotażowe i nie jest ono zasilane pod kątem istotności statystycznej.

Populacja:

Kluczowe kryteria włączenia

1. Pacjenci w wieku od 2 do 10 lat, u których zdiagnozowano PFAPA co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, zgodnie z kryteriami klinicznymi, zostaną poddani badaniu przesiewowemu do tego badania.
2. Cierpią na więcej niż 4 zaostrzenia PFAPA 2 miesiące przed okresem badań przesiewowych.
3. Podpisali świadomą zgodę na badanie.
4. Mieć co najmniej 2 udokumentowane rozbłyski PFAPA w okresie przesiewowym.

Kluczowe kryteria wykluczenia

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę przewlekłą, w tym inną chorobę autozapalną.
2. Pacjenci z neutropenią lub podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych.
3. Pacjenci otrzymujący leczenie cymetydyną/famotydyną, montelukastem lub kolchicyną na 2 tygodnie lub krócej przed włączeniem do badania.

Wymagania dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii:

Definicja zdarzenia niepożądanego: każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta, któremu podano produkt farmaceutyczny, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z leczeniem. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego (badanego), bez względu na to, czy jest uważany za związany z badanym produktem leczniczym, czy nie.

Badany produkt leczniczy (IMP) obejmuje oceniany lek i lek porównawczy, jeśli został określony jako część celu badawczego, podawany w dowolnym momencie badania. Stany/choroby obecne przed rozpoczęciem przyjmowania leku będącego przedmiotem zainteresowania są uważane za zdarzenia niepożądane tylko wtedy, gdy pogorszą się po rozpoczęciu przyjmowania leku będącego przedmiotem zainteresowania.

Występowanie zdarzeń niepożądanych będzie poszukiwane poprzez niedyrektywne przesłuchanie pacjenta na każdej wizycie w trakcie badania. Zdarzenia niepożądane mogą również zostać wykryte, gdy pacjent zgłosi się na nie dobrowolnie w trakcie lub pomiędzy wizytami lub w badaniu przedmiotowym, badaniu laboratoryjnym lub innych ocenach. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zapisane w bazie danych badania, w tym następujące informacje:

1. stopień ciężkości (łagodny, umiarkowany, ciężki)
2. jego związek z narkotykami będącymi przedmiotem zainteresowania (podejrzany/niepodejrzewany)
3. czas jego trwania (daty rozpoczęcia i zakończenia lub w przypadku kontynuacji na egzaminie końcowym)
4. czy stanowi to poważne zdarzenie niepożądane (SAE)

SAE to każde niepożądane zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce:

• skutkuje śmiercią,
• zagraża życiu,
• wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia dotychczasowej hospitalizacji,
• skutkuje trwałą lub znaczną niepełnosprawnością/niezdolnością do pracy,
• jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną,
• poza tym jest znaczącym zdarzeniem medycznym. Obejmuje to wszelkie SAE, które mogą wynikać ze wskazania do badania lub progresji choroby podstawowej/współistniejącej (np. progresja nowotworu w badaniach onkologicznych), o ile nie określono w protokole wyjątków specyficznych dla danego badania.

Wszelkie SAE, niezależnie od przyczyny, występujące po wyrażeniu przez uczestnika świadomej zgody i do czterech tygodni po zaprzestaniu udziału w badaniu przez uczestnika, należy zgłaszać, chyba że w protokole określono inaczej. SAE występujące po czterech tygodniach od zakończenia udziału w badaniu powinny być zgłaszane tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​można je przypisać ekspozycji na badany lek (leki) podczas okresu próbnego. Obejmuje to okres, w którym protokół badania koliduje ze standardowym leczeniem stosowanym u pacjenta, nawet jeśli badane leczenie jeszcze się nie rozpoczęło (np. wycofanie wcześniejszego leczenia w okresie wypłukiwania, zmiana leczenia na ustaloną dawkę leku towarzyszącego).

Ramy czasowe: Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) z interwencyjnych badań klinicznych muszą być zgłaszane przez ośrodki do Sponsora w ciągu 24 godzin od wystąpienia SAE. Harmonogramy zgłaszania Novartis badań zainicjowanych przez badaczy będą zgodne z Umową dotyczącą badania strony trzeciej/badania inicjowanego przez badacza.

Raporty uzupełniające:

SAE będą obserwowane aż do ustąpienia lub uznania ich za trwałe, a podczas każdej wizyty (lub częściej, jeśli to konieczne) będzie przeprowadzana ocena wszelkich zmian nasilenia, podejrzewanego związku z lekiem będącym przedmiotem zainteresowania, wymaganych interwencji leczyć i wynik.

Sponsor będzie wspierać firmę Novartis w działaniach następczych dotyczących wszystkich SAE, tak aby dostępne były pełne informacje w celu utrzymania bezpieczeństwa pacjentów, a także w ramach wszelkich zobowiązań firmy Novartis wobec jakiegokolwiek organu ds. zdrowia LUB określonych wniosków organów ds. zdrowia dotyczących produktu objętego dochodzeniem.

Ciąża: nie dotyczy

Kryteria oceny:

Główny punkt końcowy:

Miara skuteczności — zmniejszenie o 50% zaostrzeń PFAPA przez następne 2 kolejne miesiące, zgodnie ze zgłoszeniem pacjenta (korzystanie z dzienniczka) i udokumentowanym przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej pacjenta i/lub badacza podczas comiesięcznych wizyt kontrolnych. Zostanie to porównane ze średnią liczbą zaostrzeń (na 2 miesiące) w ciągu ostatnich 3 kolejnych miesięcy przed terapią (tj. liczbą zaostrzeń w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed terapią podzieloną przez 3 i pomnożoną przez 2).

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Czas do zaostrzenia (okres od podania pojedynczej dawki kanakinumabu do pierwszego udokumentowanego zaostrzenia PFAPA). Zostanie porównany ze średnim czasem między 2 kolejnymi zaostrzeniami przed terapią (np.: pierwszy udokumentowany zaostrzenie – będzie to dzień 1. W ciągu następnych 90 dni 5 kolejnych zaostrzeń (3 przed badaniem przesiewowym i 2 po)= 90/5 = 18 dni średni czas do zaostrzenia).
2. Ocena jakości życia rodzica/pacjenta mierzona za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) różnicy 100 mm podczas badania przesiewowego w porównaniu z 2 miesiącami po podaniu pojedynczej dawki kanakinumabu.