AZD2014 Plus 再発または難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫における新規抗がん剤 (INHIBITOR)
2016年9月14日 更新者：AstraZeneca
再発または難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫患者における新規抗がん剤と組み合わせた AZD2014 を評価するためのモジュラー第 I/IIa 相非盲検多施設試験 (INHIBITOR 試験)
これは、再発または難治性のびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) のさまざまなサブタイプの患者を対象に、AZD2014 と新規抗がん剤を組み合わせたモジュラー研究です。
モジュール 1、非胚中心 B 細胞様 (非 GCB) DLBCL 患者におけるイブルチニブとの併用は、第 I 相用量設定アームであるパート A で構成され、併用の安全性と忍容性は評価、およびパート B、組み合わせの有効性を評価するための第 II 相用量拡大フェーズ。
調査の概要
状態
引きこもった
詳細な説明
これは、AZD2014 のモジュール式、第 I/IIa 相、非盲検、多施設研究であり、再発または難治性の DLBCL のさまざまなサブタイプを持つ患者に、最大 2 種類の新規抗がん剤と組み合わせて経口投与されます。
モジュール 1 では、非 GCB DLBCL 患者における AZD2014 とイブルチニブの組み合わせを評価し、2 つの部分で構成されます。 パートAは、組み合わせの安全性と忍容性が評価される第I相用量設定研究になります。 パートBは、組み合わせの有効性を評価するためのフェーズIIaの単群用量拡大フェーズになります。
パート A では、ベイジアン アダプティブ デザインに基づく継続的再評価法 (CRM) に従い、最初のサイクルで用量制限毒性 (DLT) の発生率が 33% 未満である AZD2014/イブルチニブの用量の組み合わせを特定します。 幹細胞移植の資格がない非 GCB DLBCL の評価可能な約 30 人の患者が登録される可能性があると予想されます。 しかしながら、患者の総数は、許容される併用用量を確立するために必要なコホートの数に依存する。 耐用量の決定は、主にサイクル 1 で見られる DLT に基づいて行われます。 各サイクルは 28 日です。 パート A には、AZD2014 とイブルチニブの併用による単回および複数回投与時の薬物動態の評価も含まれます。
パートBでは、非GCB DLBCLの評価可能な約50人の患者が登録されます。 患者は、許容できない毒性、疾患の進行、または患者が同意を撤回するまで、28日サイクルでパートAで確立された用量でAZD2014およびイブルチニブを受け取ります。 反応または進行性疾患の評価は、サイクル 3 の後、最初の 1 年までは 3 サイクルごと、その後は 6 サイクル (6 か月) ごとに行われます。
パート B では、電力の予測監視が使用されます。 その後、全体的な回答率の管理中間分析が内部の意思決定のために行われ、一次分析は一次データのカットオフ日のデータ分析に続いて行われます。 成功の基準は、信頼区間 (CI) アプローチに基づいています。
パート B には、9 人の患者のサブグループにおけるイブルチニブの薬物動態 (PK) に対する MTD での AZD2014 の反復断続的治療の影響の評価も含まれます (パート B1)。 残りの 41 人の患者 (パート B2) は、まばらな PK サンプリングになります。
モジュール 1 の参加資格を得るには、非 GCB サブタイプの DLBCL が病理学的に確認されている必要があります。 次の基準のいずれかを満たす参加者は、モジュール 1 に登録できません。
- -ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤および/またはラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）経路阻害剤による以前の治療。
- -キナーゼ阻害剤に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、またはイブルチニブの活性または不活性な賦形剤またはイブルチニブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴。
- -治験薬の初回投与前の14日以内に完了した全身治療を必要とする最近の感染症。
研究の種類
介入
段階
- フェーズ 1
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～130年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
主要な包含基準
- 男性と女性 (M/F) ≥18
- 病理組織学的に確認されたDLBCL
- -自家幹細胞移植（ASCT）後の進行性疾患（PD）またはASCTに不適格
- 次のように定義される再発性/難治性の de novo 疾患:または ii) 以前の治療レジメン完了後の PD
- コンピュータ断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で1.5cm以上の病変が1つ以上
- 十分な血液機能
- 十分な肝機能および腎機能
- -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）<1.5 x正常上限（ULN）および活性化部分トロンボプラスチン時間<1.5 x ULN
- 正常範囲内の血清カリウム (WNL)
- ECOGパフォーマンス。 0 または 1 のステータス
- -女性の患者は、母乳育児ではなく、2つの避妊方法を使用することをいとわない
- -外科的に無菌であるか、または効果的なバリア避妊法を使用する意思がある男性患者
コア除外基準
- -以前の同種幹細胞移植。 -患者は3か月以上前に以前のASCTを受けている可能性があります
- -以前の標準的な抗リンパ腫療法または放射線療法≤14日
- -同時全身免疫抑制療法≤28日
- 大手術 < 4 週間または小手術 < 14 日
- 造血増殖因子 < 7 日またはペグ化 G-CSF およびダルベポエチン < 14 日
- -キナーゼ阻害剤に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、またはvistusertibの活性または不活性賦形剤に対する過敏症
- 弱毒生ワクチン < 4 週間
- -脱毛症を除いて、以前の抗がん療法による未解決の毒性。
- 出血性疾患または血友病
- -脳卒中または頭蓋内出血の病歴 < 6か月
- リンパ腫または脊髄圧迫による中枢神経系 (CNS) の関与
- 基礎疾患に関連する症状のコントロールを除くコルチコステロイドの使用および/または他の適応症に対するコルチコステロイドの使用 プレドニゾン最大20mg/日
- 他の悪性腫瘍の病歴
- -HIV、活動性または慢性のC型肝炎、またはB型肝炎の病歴
- -現在または<6か月以内に次のいずれかの処置または経験した状態：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全[ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード≥2]、心室性不整脈継続的な治療が必要な場合、上室性不整脈、心房細動、出血性または血栓性脳卒中、TIA または CNS 出血。
- ベースラインでの異常なエコー/MUGA
- 3つの心電図から得られた安静時平均QTc>450ミリ秒
- QTc延長のリスクまたは心不全などの不整脈イベントのリスクを高める要因、または40歳未満の原因不明の突然死の家族歴
- 1型またはコントロールされていない2型糖尿病。
- -臨床的に重要な既存の腎疾患または腎障害を発症するリスクが高い。
- 難治性の吐き気と嘔吐、吸収不良症候群、消化管機能に重大な影響を与える疾患、胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。
- -短時間作用型ヘパリンを除く治療用抗凝固薬の併用
- CYP 3A4/5、多剤耐性 1 (MDR1) 透過性糖タンパク質 (Pgp)、または乳癌耐性タンパク質 (BCRP) の強力または中等度の阻害剤または誘導剤への暴露
- 薬物代謝酵素 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、または薬物輸送体 Pgp (MDR1)、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、および OCT2 の敏感な基質または治療範囲の狭い基質への暴露。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：AZD2014とイブルチニブの併用
AZD2014 とイブルチニブは、空腹時に朝に一緒に投与されます。
可能であれば、AZD2014 とイブルチニブの朝の用量は、毎日ほぼ同じ時間に服用する必要があります。
朝の服用量は、服用の少なくとも 2 時間前から服用の少なくとも 1 時間後まで、絶食状態 (水のみを飲む) で服用する必要があります。
AZD2014 は、断続的な投薬スケジュールで 1 日 2 回経口摂取されます。
AZD2014 の投与日には、イブルチニブを AZD2014 の朝の投与と一緒に服用します。
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AZD2014 は経口錠剤として供給されます。
AZD2014 は、断続的な投薬スケジュールで 1 日 2 回経口摂取されます。
他の名前：
イブルチニブは、不透明な高密度ポリエチレン ボトルに入ったハード ゼラチン カプセルで提供されます。
AZD2014 の投与日には、イブルチニブを AZD2014 の朝の投与と一緒に服用します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生率（臨床検査評価、バイタルサインおよび心電図によって検出された有害事象を含む）（パート A）。
時間枠：調査期間中、約 9 か月。
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安全性と忍容性は、有害事象の発生率によって評価されます。
有害事象には、バイタルサイン、臨床化学/血液学、凝固パラメータ、および心電図 (ECG) に関する重要な所見が含まれます。
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調査期間中、約 9 か月。
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AZD2014 とイブルチニブの併用（パート B のみ）を受けた再発または難治性の DLBCL 患者における全奏効率（ORR）は、腫瘍反応を示した患者の割合を評価したものです。
時間枠：ORRは、事前に指定された間隔で、進行または他の抗がん治療の前に応答が記録されている患者の割合として決定され、最大5年間評価されます。
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ORR は、疾患反応を達成した患者の割合によって評価されます (つまり、
完全奏効または部分奏効) 悪性リンパ腫に対する Cheson 改訂奏効基準 (2014) による
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ORRは、事前に指定された間隔で、進行または他の抗がん治療の前に応答が記録されている患者の割合として決定され、最大5年間評価されます。
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最大耐量 (MTD)
時間枠：28日（1サイクル）
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各モジュールの安全用量設定部分（パート A）は、ベイジアン適応設計に従います。これにより、患者が登録され、用量ごとに 3 ～ 6 人の評価可能な患者が登録され、第 2 相推奨用量（RP2D）および/または MTD が決定されます。組み合わせ検討中。
ベイジアン アダプティブ デザイン スキームは、個々のモジュールで説明されているように、実用的な連続再評価法 (CRM) を利用します。
耐用量の決定は、主にサイクル 1 で見られる DLT に基づいて行われます。
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28日（1サイクル）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生率（臨床検査評価、バイタルサイン、心電図で検出された有害事象を含む）（パート B）。
時間枠：調査期間中、約 9 か月。
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安全性と忍容性は、有害事象の発生率によって評価されます。
有害事象には、バイタルサイン、臨床化学/血液学、凝固パラメータ、および心電図に関する重要な所見が含まれます。
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調査期間中、約 9 か月。
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単回投与（サイクル 1 日 1 パート A、サイクル 0 日 3 パート B1）および複数回投与後の AZD2014 およびイブルチニブの Cmax。
時間枠：単回投与およびサイクル 1 22 日目
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血漿薬物動態 (PK) - AZD2014 (パート A のみ) およびイブルチニブ (パート A および B1) の最大濃度。
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単回投与およびサイクル 1 22 日目
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AZD2014 およびイブルチニブの単回投与 (サイクル 1 日 1 パート A、サイクル 0 日 3 パート B1) および複数回投与後の AUC。
時間枠：単回投与およびサイクル 1 日 22 投与後 12 時間以上 (AZD2014) および 24 時間以上 (イブルチニブ)
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血漿 PK - AZD2014 (パート A のみ) およびイブルチニブ (パート A および B1) の濃度時間曲線下の領域。
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単回投与およびサイクル 1 日 22 投与後 12 時間以上 (AZD2014) および 24 時間以上 (イブルチニブ)
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AZD2014 とイブルチニブの併用（パート A のみ）を受けた再発または難治性の DLBCL 患者における全奏効率（ORR）は、腫瘍反応を示した患者の割合を評価したものです。
時間枠：ORRは、事前に指定された間隔で、進行または他の抗がん治療の前に応答が記録されている患者の割合として決定され、最大5年間評価されます。
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ORR は、疾患反応を達成した患者数 (すなわち、
完全奏効または部分奏効) 悪性リンパ腫に対する Cheson 改訂反応基準 (2014 年) によって評価されます。
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ORRは、事前に指定された間隔で、進行または他の抗がん治療の前に応答が記録されている患者の割合として決定され、最大5年間評価されます。
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ＡＺＤ２０１４とイブルチニブの組み合わせの抗腫瘍活性は、パートＡおよびパートＢの患者において、腫瘍応答が維持される時間量の評価による応答持続時間（ＤｏＲ）を評価することによって決定される。
時間枠：DoR は、最初の応答時から、最初に記録された進行の日付、何らかの原因による死亡の日付、または他の抗がん治療の開始のいずれか早い方まで、事前に指定された間隔で決定され、最大 5 年間評価されます。
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DoR は、Cheson の改訂された悪性リンパ腫の反応基準 (2014 年) または死亡 (進行がない場合) によって評価される、達成された疾患反応と進行性疾患との間の時間として評価されます。
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DoR は、最初の応答時から、最初に記録された進行の日付、何らかの原因による死亡の日付、または他の抗がん治療の開始のいずれか早い方まで、事前に指定された間隔で決定され、最大 5 年間評価されます。
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AZD2014 とイブルチニブの併用による抗腫瘍活性は、パート A とパート B の両方の患者で、安定した疾患または腫瘍反応を達成した患者のパーセンテージとして 24 週で疾患制御率 (DCR) を評価することによって決定されます。
時間枠：24週間の治療
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DCR は、安定した疾患または疾患反応を達成した患者の割合 (つまり、
完全奏効または部分奏効) 悪性リンパ腫に対する Cheson 改訂反応基準 (2014 年) によって評価されるように、介入の進行なしに 24 週間の治療で。
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24週間の治療
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AZD2014 とイブルチニブの併用による抗腫瘍活性は、無増悪生存期間 (PFS) を評価することにより、パート A およびパート B の患者で決定されます。
時間枠：PFS は、最初の投与日から最初に記録された進行日、何らかの原因による死亡日、または他の抗がん療法の開始のいずれか早い方まで、最大 5 年間評価されます。
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PFSは、悪性リンパ腫（2014）または進行のない場合の死亡に対するChesonの改訂された反応基準によって評価されるように、投薬の開始から進行の日までの時間として評価されます。
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PFS は、最初の投与日から最初に記録された進行日、何らかの原因による死亡日、または他の抗がん療法の開始のいずれか早い方まで、最大 5 年間評価されます。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- スタディチェア：Ian W Flinn, MD, PhD、SCRI Development Innovations, LLC
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2016年6月1日
一次修了 (予期された)
2019年4月1日
研究の完了 (予期された)
2019年4月1日
試験登録日
最初に提出
2016年4月27日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年5月19日
最初の投稿 (見積もり)
2016年5月24日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2016年9月15日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2016年9月14日
最終確認日
2016年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- D2276C00001
- LYM 103 (他の：Sarah Cannon Research Institute)
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