Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Новые противораковые агенты AZD2014 Plus при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (INHIBITOR)

14 сентября 2016 г. обновлено: AstraZeneca

Модульное открытое многоцентровое исследование фазы I/IIa для оценки AZD2014 в сочетании с новыми противораковыми агентами у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (исследование INHIBITOR)

Это модульное исследование AZD2014 в сочетании с новыми противоопухолевыми агентами у пациентов с различными подтипами рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL). Модуль 1, комбинация с ибрутинибом у пациентов с ДВККЛ с негерминальным центром В-клеток (не-GCB), будет состоять из Части A, фазы I по подбору дозы, в которой будут оцениваться безопасность и переносимость комбинации. оценивали, и часть B, фазу увеличения дозы фазы II для оценки эффективности комбинации.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это модульное открытое многоцентровое исследование фазы I/IIa AZD2014, вводимого перорально в комбинации с двумя новыми противоопухолевыми препаратами пациентам с различными подтипами рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ.

В модуле 1 будет оцениваться комбинация AZD2014 и ибрутиниба у пациентов с ДВККЛ без ЖКК, и он будет состоять из 2 частей. Часть А будет исследованием фазы I по определению дозы, в котором будут оцениваться безопасность и переносимость комбинации. Часть B будет фазой IIa фазы увеличения дозы одной группы для оценки эффективности комбинации.

Часть A будет следовать методу непрерывной переоценки (CRM), основанному на байесовском адаптивном дизайне, для определения комбинаций доз AZD2014/ибрутиниба, в которых частота дозолимитирующей токсичности (DLT) составляет менее 33% в течение первого цикла. Ожидается, что в исследование могут быть включены примерно 30 поддающихся оценке пациентов с ДВККЛ без ПК, которые не подходят для трансплантации стволовых клеток. Однако общее число пациентов будет зависеть от числа групп, необходимых для установления переносимой комбинированной дозы. Определение переносимых доз будет в первую очередь основано на DLT, наблюдаемых в цикле 1. Каждый цикл будет 28 дней. Часть A также будет включать оценку фармакокинетики однократной и многократной дозы комбинации AZD2014 и ибрутиниба.

В часть B будет включено приблизительно 50 пациентов с ДВККЛ без ЖКБ, поддающихся оценке. Пациенты будут получать AZD2014 и ибрутиниб в дозах, установленных в Части А, в течение 28-дневных циклов до тех пор, пока не возникнет неприемлемая токсичность, прогрессирование заболевания или пока пациент не отзовет свое согласие. Оценка ответа или прогрессирующего заболевания будет проводиться после цикла 3 и каждые 3 цикла в течение первого года, а затем каждые 6 циклов (6 месяцев).

В части B будет использоваться упреждающий мониторинг мощности, что может привести к остановке части B из-за ее бесполезности. После этого будет проведен административный промежуточный анализ общей доли ответивших для внутреннего принятия решений, а первичный анализ будет проведен после анализа данных на дату прекращения первичных данных. Критерии успеха будут основаны на подходе доверительного интервала (ДИ).

Часть B также будет включать оценку влияния повторного прерывистого лечения AZD2014 в MTD на фармакокинетику (ФК) ибрутиниба в подгруппе из 9 пациентов (часть B1). Остальным 41 пациенту (часть B2) будет предоставлена ​​разреженная выборка фармакокинетики.

Чтобы иметь право на участие в Модуле 1, участники должны иметь патологически подтвержденный DLBCL подтипа, отличного от GCB. Участники, отвечающие любому из следующих критериев, не могут быть зачислены в Модуль 1:

  1. Предшествующее лечение ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) и/или ингибиторами пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих.
  2. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на ингибиторы киназы в анамнезе или гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам ибрутиниба или препаратам с аналогичной химической структурой или классом ибрутинибу в анамнезе.
  3. Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 1

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 130 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Основные критерии включения

  1. Мужчины и женщины (М/Ж) ≥18 лет
  2. Гистопатологически подтвержденный ДВККЛ
  3. Прогрессирующее заболевание (PD) после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) или непригодность для ASCT
  4. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание de novo, определяемое как: i) рецидив заболевания после полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD); или ii) ПД после завершения предыдущей схемы лечения
  5. ≥1 очаг на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) >1,5 см
  6. Адекватная гематологическая функция
  7. Адекватная функция печени и почек
  8. Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) <1,5 x верхний предел нормы (ULN) и активированное частичное тромбопластиновое время <1,5 x ULN
  9. Калий сыворотки в пределах нормы (WNL)
  10. ECOG перф. статус 0 или 1
  11. Пациенты женского пола, желающие использовать 2 формы контрацепции, не кормящие грудью
  12. Пациенты мужского пола, хирургически стерильные или желающие использовать эффективный барьерный метод контрацепции

Основные критерии исключения

  1. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток. У пациентов может быть предыдущая ASCT > 3 месяцев до
  2. Предыдущая стандартная противолимфомная терапия или лучевая терапия ≤ 14 дней
  3. Сопутствующая системная иммуносупрессивная терапия ≤ 28 дней
  4. Большая операция < 4 недель или малая операция < 14 дней
  5. Гемопоэтические факторы роста < 7 дней или пегилированный Г-КСФ и дарбэпоэтин < 14 дней
  6. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на ингибиторы киназы или гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам вистусертиба в анамнезе.
  7. Живая аттенуированная вакцина < 4 недель
  8. Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
  9. Нарушения свертываемости крови или гемофилия
  10. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния < 6 месяцев
  11. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой или компрессией спинного мозга
  12. Использование кортикостероидов, за исключением контроля симптомов, связанных с основным заболеванием, и/или кортикостероидов по другим показаниям до 20 мг/день преднизолона
  13. История других злокачественных новообразований
  14. История ВИЧ, активного или хронического гепатита С или гепатита В
  15. Вы перенесли какие-либо из следующих процедур или перенесли какие-либо заболевания в настоящее время или в течение < 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность [класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)], желудочковые аритмии требующие непрерывной терапии, суправентрикулярные аритмии, мерцательная аритмия, геморрагический или тромботический инсульт, ТИА или кровотечение в ЦНС.
  16. Аномальное эхо/MUGA на исходном уровне
  17. Среднее значение QTc в покое >450 мс, полученное из 3 ЭКГ
  18. Факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, таких как сердечная недостаточность или внезапная необъяснимая смерть в семейном анамнезе в возрасте до 40 лет.
  19. Сахарный диабет I типа или неконтролируемый диабет II типа.
  20. Клинически значимое ранее существовавшее заболевание почек или высокий риск развития почечной недостаточности.
  21. Рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
  22. Одновременное применение терапевтических антикоагулянтов, за исключением гепаринов короткого действия.
  23. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP 3A4/5, гликопротеина проницаемости с множественной лекарственной устойчивостью 1 (MDR1) (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
  24. Воздействие чувствительных или узкотерапевтических субстратов ферментов метаболизма лекарственного средства CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или переносчиков лекарств Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: AZD2014 плюс комбинация ибрутиниба
AZD2014 и ибрутиниб будут принимать вместе утром натощак. По возможности утренние дозы AZD2014 и ибрутиниба следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Утренние дозы следует принимать натощак (только вода для питья) по крайней мере за 2 часа до приема дозы и по крайней мере через 1 час после приема дозы. AZD2014 будет приниматься перорально два раза в день по графику прерывистого дозирования, 2 дня приема и 5 дней перерыва каждую неделю. В дни приема AZD2014 ибрутиниб будет приниматься с утренней дозой AZD2014.
Лекарство: АЗД2014
AZD2014 будет поставляться в виде пероральных таблеток. AZD2014 будет приниматься перорально два раза в день по графику прерывистого дозирования, 2 дня приема и 5 дней перерыва каждую неделю.
Другие имена:
  • Вистусертиб
Лекарство: Ибрутиниб
Ибрутиниб будет поставляться в твердых желатиновых капсулах в непрозрачных флаконах из полиэтилена высокой плотности. В дни приема AZD2014 ибрутиниб будет приниматься с утренней дозой AZD2014.
Другие имена:
  • ИМБРУВИКА®

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений (включая нежелательные явления, выявленные с помощью лабораторной оценки, основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ) (Часть A).
Временное ограничение: На протяжении всего исследования примерно 9 мес.
Безопасность и переносимость будут оцениваться по частоте нежелательных явлений. Нежелательные явления будут включать в себя существенные изменения основных показателей жизнедеятельности, биохимию/гематологию, параметры коагуляции и электрокардиограммы (ЭКГ).
На протяжении всего исследования примерно 9 мес.
Общая частота ответа (ЧОО) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, получающих комбинацию AZD2014 и ибрутиниба (только часть B), путем оценки доли пациентов с ответом опухоли.
Временное ограничение: ЧОО будет определяться с заранее установленными интервалами как процент пациентов с документально подтвержденным ответом до прогрессирования или другой противораковой терапии, оцениваемой до 5 лет.
ЧОО будет оцениваться по доле пациентов, у которых достигнут ответ на заболевание (т. полный ответ или частичный ответ) в соответствии с пересмотренными критериями ответа Cheson для злокачественной лимфомы (2014 г.)
ЧОО будет определяться с заранее установленными интервалами как процент пациентов с документально подтвержденным ответом до прогрессирования или другой противораковой терапии, оцениваемой до 5 лет.
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: 28 дней (1 цикл)
Часть каждого модуля, посвященная определению безопасной дозы (Часть A), будет следовать байесовскому адаптивному плану, в соответствии с которым пациенты будут зачислены таким образом, чтобы на одну дозу приходилось 3–6 пациентов, поддающихся оценке, для определения рекомендуемой дозы Фазы 2 (RP2D) и/или МПД для изучаемое сочетание. Байесовская схема адаптивного проектирования будет использовать практический метод непрерывной переоценки (CRM), описанный в каждом отдельном модуле. Определение переносимых доз будет в первую очередь основано на DLT, наблюдаемых в цикле 1.
28 дней (1 цикл)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений (включая нежелательные явления, выявленные с помощью лабораторной оценки, основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ) (Часть B).
Временное ограничение: На протяжении всего исследования примерно 9 мес.
Безопасность и переносимость будут оцениваться по частоте нежелательных явлений. Нежелательные явления будут включать в себя значительные изменения основных показателей жизнедеятельности, клиническую биохимию/гематологию, параметры коагуляции и ЭКГ.
На протяжении всего исследования примерно 9 мес.
Cmax AZD2014 и ибрутиниба после однократного введения (цикл 1, день 1, часть A, цикл 0, день 3, часть B1) и многократного приема.
Временное ограничение: Разовая доза и цикл 1 День 22
Фармакокинетика плазмы (PK) - AZD2014 (только часть A) и максимальная концентрация ибрутиниба (части A и B1).
Разовая доза и цикл 1 День 22
AUC для AZD2014 и ибрутиниба после однократного введения (цикл 1, день 1, часть A, цикл 0, день 3, часть B1) и многократных доз.
Временное ограничение: Однократная доза и цикл 1 22-й день в течение 12 часов (AZD2014) и 24 часов (ибрутиниб) после введения дозы
PK плазмы — AZD2014 (только часть A) и ибрутиниб (части A и B1) — область зависимости концентрации от времени.
Однократная доза и цикл 1 22-й день в течение 12 часов (AZD2014) и 24 часов (ибрутиниб) после введения дозы
Общий показатель ответа (ЧОО) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, получающих комбинацию AZD2014 и ибрутиниба (только часть А), путем оценки доли пациентов с ответом опухоли.
Временное ограничение: ЧОО будет определяться с заранее установленными интервалами как процент пациентов с документально подтвержденным ответом до прогрессирования или другой противораковой терапии, оцениваемой до 5 лет.
ЧОО оценивается по количеству пациентов, у которых достигнут ответ на заболевание (т.е. полный ответ или частичный ответ) в соответствии с пересмотренными критериями ответа Cheson для злокачественной лимфомы (2014).
ЧОО будет определяться с заранее установленными интервалами как процент пациентов с документально подтвержденным ответом до прогрессирования или другой противораковой терапии, оцениваемой до 5 лет.
Противоопухолевую активность комбинации AZD2014 и ибрутиниба будут определять у пациентов части A и части B путем оценки продолжительности ответа (DoR) путем оценки количества времени, в течение которого сохраняется ответ опухоли.
Временное ограничение: DoR будет определяться с заранее установленными интервалами с момента первого ответа до даты первого зарегистрированного прогрессирования, даты смерти от любой причины или начала другой противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 5 лет.
DoR будет оцениваться как время между достижением ответа на заболевание и прогрессированием заболевания в соответствии с пересмотренными критериями ответа Cheson для злокачественной лимфомы (2014 г.) или смерти (при отсутствии прогрессирования).
DoR будет определяться с заранее установленными интервалами с момента первого ответа до даты первого зарегистрированного прогрессирования, даты смерти от любой причины или начала другой противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 5 лет.
Противоопухолевую активность комбинации AZD2014 и ибрутиниба будут определять у пациентов в обеих частях A и B путем оценки степени контроля заболевания (DCR) через 24 недели как процент пациентов, у которых достигнуто стабильное заболевание или ответ опухоли.
Временное ограничение: 24 недели лечения
DCR будет оцениваться через процент пациентов, у которых достигнуто стабильное заболевание или ответ на заболевание (т.е. полный ответ или частичный ответ) через 24 недели лечения без промежуточного прогрессирования, согласно пересмотренным критериям ответа Cheson для злокачественной лимфомы (2014).
24 недели лечения
Противоопухолевую активность комбинации AZD2014 и ибрутиниба будут определять у пациентов частей A и B путем оценки выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП).
Временное ограничение: ВБП будет оцениваться с даты первой дозы до даты первого зарегистрированного прогрессирования, даты смерти от любой причины или начала другой противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 5 лет.
ВБП будет оцениваться как время от начала приема препарата до даты прогрессирования в соответствии с пересмотренными критериями ответа Cheson для злокачественной лимфомы (2014 г.) или смерти при отсутствии прогрессирования.
ВБП будет оцениваться с даты первой дозы до даты первого зарегистрированного прогрессирования, даты смерти от любой причины или начала другой противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 5 лет.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

AstraZeneca

Следователи

  • Учебный стул: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2016 г.

Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)

1 апреля 2019 г.

Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)

1 апреля 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 апреля 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 мая 2016 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

24 мая 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

15 сентября 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 сентября 2016 г.

Последняя проверка

1 сентября 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • D2276C00001
  • LYM 103 (ДРУГОЙ: Sarah Cannon Research Institute)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться