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AZD2014 Più nuovi agenti antitumorali nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario (INHIBITOR)

14 settembre 2016 aggiornato da: AstraZeneca

Uno studio modulare di fase I/IIa, in aperto, multicentrico per valutare AZD2014 in combinazione con nuovi agenti antitumorali in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario (studio INHIBITOR)

Questo è uno studio modulare di AZD2014 in combinazione con nuovi agenti antitumorali in pazienti con diversi sottotipi di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario. Il Modulo 1, una combinazione con ibrutinib in pazienti con DLBCL simile a una cellula B del centro non germinale (non GCB), consisterà nella Parte A, un braccio di determinazione della dose di fase I in cui la sicurezza e la tollerabilità della combinazione saranno valutate valutato, e la Parte B, una fase di espansione della dose di Fase II per valutare l'efficacia della combinazione.

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Si tratta di uno studio modulare, di fase I/IIa, in aperto, multicentrico di AZD2014, somministrato per via orale, in combinazione con un massimo di 2 nuovi agenti antitumorali, a pazienti con diversi sottotipi di DLBCL recidivante o refrattario.

Il modulo 1 valuterà la combinazione di AZD2014 e ibrutinib in pazienti con DLBCL non GCB e sarà composto da 2 parti. La Parte A sarà uno studio di determinazione della dose di fase I in cui saranno valutate la sicurezza e la tollerabilità della combinazione. La Parte B sarà una fase di espansione della dose a braccio singolo di Fase IIa per valutare l'efficacia della combinazione.

La Parte A seguirà un metodo di rivalutazione continua (CRM) basato su un disegno adattivo bayesiano per identificare le combinazioni di dosi di AZD2014/ibrutinib in cui l'incidenza della tossicità dose-limitante (DLT) è inferiore al 33% durante il primo ciclo. Si prevede che possano essere arruolati circa 30 pazienti valutabili con DLBCL non GCB che non sono idonei per il trapianto di cellule staminali. Il numero totale di pazienti, tuttavia, dipenderà dal numero di coorti necessarie per stabilire una dose combinata tollerata. La determinazione delle dosi tollerate si baserà principalmente sui DLT osservati nel Ciclo 1. Ogni ciclo sarà di 28 giorni. La parte A includerà anche una valutazione della farmacocinetica a dose singola e multipla della combinazione di AZD2014 e ibrutinib.

Nella Parte B saranno arruolati circa 50 pazienti valutabili con DLBCL non GCB. I pazienti riceveranno AZD2014 e ibrutinib alle dosi stabilite nella Parte A in cicli di 28 giorni fino a quando non si verificherà tossicità inaccettabile, progressione della malattia o il paziente ritirerà il consenso. La valutazione della risposta o della malattia progressiva avverrà dopo il Ciclo 3 e ogni 3 cicli durante il primo anno, e successivamente ogni 6 cicli (6 mesi).

Nella Parte B verrà utilizzato il monitoraggio predittivo dell'alimentazione, che potrebbe comportare l'interruzione della Parte B per futilità. Successivamente verrà condotta un'analisi intermedia amministrativa del tasso di risposta complessivo per il processo decisionale interno e l'analisi primaria sarà condotta dopo l'analisi dei dati alla data limite dei dati primari. I criteri per il successo saranno basati su un approccio basato su un intervallo di confidenza (CI).

La Parte B includerà anche una valutazione dell'impatto del trattamento intermittente ripetuto di AZD2014 all'MTD sulla farmacocinetica (PK) di ibrutinib in un sottogruppo di 9 pazienti (Parte B1). I restanti 41 pazienti (Parte B2) avranno un campionamento PK scarso.

Per essere idonei per il Modulo 1, i partecipanti devono avere DLBCL patologicamente confermato di sottotipo non GCB. I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere iscritti al Modulo 1:

  1. Precedente trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) e/o con inibitori della via della rapamicina bersaglio nei mammiferi (mTOR).
  2. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli inibitori della chinasi o storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di ibrutinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a ibrutinib.
  3. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 1

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 130 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione fondamentali

  1. Maschi e Femmine (M/F) ≥18
  2. DLBCL confermato istopatologicamente
  3. Malattia progressiva (PD) dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o non idoneo per ASCT
  4. Malattia de novo recidivante/refrattaria, definita come: i) recidiva della malattia dopo risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD); o ii) PD dopo il completamento del precedente regime di trattamento
  5. ≥1 lesione alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) >1,5 cm
  6. Adeguata funzionalità ematologica
  7. Adeguata funzionalità epatica e renale
  8. Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 x limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata <1,5 x ULN
  9. Potassio sierico entro limiti normali (WNL)
  10. ECOG perf. stato 0 o 1
  11. Pazienti di sesso femminile disposti a utilizzare 2 forme di contraccezione, non l'allattamento al seno
  12. Pazienti di sesso maschile chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera

Criteri di esclusione fondamentali

  1. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche. I pazienti possono avere un precedente ASCT > 3 mesi prima
  2. Precedente terapia standard anti-linfoma o radioterapia ≤ 14 giorni
  3. Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante ≤ 28 giorni
  4. Chirurgia maggiore < 4 settimane o chirurgia minore < 14 giorni
  5. Fattori di crescita emopoietici < 7 giorni o G-CSF pegilato e darbepoetina < 14 giorni
  6. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli inibitori della chinasi o ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di vistusertib
  7. Vaccino vivo attenuato < 4 settimane
  8. Tossicità irrisolte da precedenti terapie antitumorali ad eccezione dell'alopecia.
  9. Disturbi della coagulazione o emofilia
  10. Storia di ictus o emorragia intracranica < 6 mesi
  11. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) per linfoma o compressione del midollo spinale
  12. Uso di corticosteroidi ad eccezione del controllo dei sintomi relativi alla malattia di base e/o corticosteroidi per altre indicazioni fino a 20 mg/die di prednisone
  13. Storia di altre neoplasie
  14. Storia di HIV, epatite C attiva o cronica o epatite B
  15. Sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure o condizioni sperimentate attualmente o < 6 mesi: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia [grado New York Heart Association (NYHA) ≥ 2], aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua, aritmie sopraventricolari, fibrillazione atriale, ictus emorragico o trombotico, TIA o sanguinamento del SNC.
  16. Eco/MUGA anormali al basale
  17. QTc medio a riposo >450 msec ottenuto da 3 ECG
  18. Fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile <40 anni di età
  19. Diabete mellito di tipo I o di tipo 2 non controllato.
  20. Malattia renale preesistente clinicamente significativa o alto rischio di sviluppare compromissione renale.
  21. Nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
  22. Uso concomitante di anticoagulanti terapeutici ad eccezione delle eparine a breve durata d'azione
  23. Esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati di CYP 3A4/5, glicoproteina di permeabilità (Pgp) multiresistenza ai farmaci 1 (MDR1) o proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)
  24. Esposizione a substrati sensibili o con range terapeutico ristretto degli enzimi metabolizzanti del farmaco CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o dei trasportatori di farmaci Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Combinazione di AZD2014 più Ibrutinib
AZD2014 e ibrutinib saranno dosati insieme al mattino a digiuno. Quando possibile, le dosi mattutine di AZD2014 e ibrutinib devono essere assunte all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Le dosi mattutine devono essere assunte a digiuno (solo acqua da bere) da almeno 2 ore prima della somministrazione ad almeno 1 ora dopo la somministrazione. AZD2014 verrà assunto per via orale due volte al giorno con un programma di dosaggio intermittente, 2 giorni e 5 giorni di riposo ogni settimana. Nei giorni di somministrazione di AZD2014, ibrutinib verrà assunto con la dose mattutina di AZD2014.
Droga: AZD2014
AZD2014 sarà fornito in compresse orali. AZD2014 verrà assunto per via orale due volte al giorno con un programma di dosaggio intermittente, 2 giorni e 5 giorni di riposo ogni settimana.
Altri nomi:
  • Vistosertib
Droga: Ibrutinib
Ibrutinib sarà fornito in capsule di gelatina dura in flaconi opachi di polietilene ad alta densità. Nei giorni di somministrazione di AZD2014, ibrutinib verrà assunto con la dose mattutina di AZD2014.
Altri nomi:
  • IMBRUVICA®

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'incidenza di eventi avversi (compresi gli eventi avversi rilevati tramite valutazione di laboratorio, segni vitali ed ECG) (Parte A).
Lasso di tempo: Durante lo studio, circa 9 mesi.
La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate attraverso l'incidenza di eventi avversi. Gli eventi avversi includeranno risultati significativi su segni vitali, chimica clinica/ematologia, parametri della coagulazione ed elettrocardiogrammi (ECG).
Durante lo studio, circa 9 mesi.
Tasso di risposta globale (ORR) in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che ricevono la combinazione di AZD2014 e ibrutinib (solo Parte B) mediante valutazione della percentuale di pazienti con risposta tumorale.
Lasso di tempo: L'ORR sarà determinato a intervalli prestabiliti come percentuale di pazienti con una risposta documentata prima della progressione o di altra terapia antitumorale, valutata fino a 5 anni.
L'ORR sarà valutato attraverso la percentuale di pazienti che ottengono una risposta alla malattia (ad es. risposta completa o risposta parziale) secondo i criteri di risposta riveduti da Cheson per il linfoma maligno (2014)
L'ORR sarà determinato a intervalli prestabiliti come percentuale di pazienti con una risposta documentata prima della progressione o di altra terapia antitumorale, valutata fino a 5 anni.
Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: 28 giorni (1 ciclo)
La porzione di determinazione della dose di sicurezza di ciascun modulo (Parte A) seguirà un disegno adattativo bayesiano, in base al quale i pazienti saranno arruolati per garantire 3-6 pazienti valutabili per dose per determinare la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) e/o gli MTD del combinazione studiata. Il Bayesian Adaptive Design Scheme utilizzerà un pratico metodo di rivalutazione continua (CRM) come descritto in ogni singolo modulo. La determinazione delle dosi tollerate si baserà principalmente sui DLT osservati nel Ciclo 1.
28 giorni (1 ciclo)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'incidenza di eventi avversi (compresi gli eventi avversi rilevati tramite valutazione di laboratorio, segni vitali ed ECG) (Parte B).
Lasso di tempo: Durante lo studio, circa 9 mesi.
La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate attraverso l'incidenza di eventi avversi. Gli eventi avversi includeranno risultati significativi su segni vitali, chimica clinica/ematologia, parametri della coagulazione ed ECG.
Durante lo studio, circa 9 mesi.
Cmax di AZD2014 e ibrutinib dopo dose singola (ciclo 1 giorno 1 parte A, ciclo 0 giorno 3 parte B1) e dose multipla.
Lasso di tempo: Dose singola e Ciclo 1 Giorno 22
Farmacocinetica plasmatica (PK) - AZD2014 (solo parte A) e concentrazione massima di ibrutinib (parte A e B1).
Dose singola e Ciclo 1 Giorno 22
AUC per AZD2014 e ibrutinib dopo dose singola (ciclo 1 giorno 1 parte A, ciclo 0 giorno 3 parte B1) e dose multipla.
Lasso di tempo: Dose singola e ciclo 1 giorno 22 per 12 ore (AZD2014) e 24 ore (ibrutinib) dopo la dose
Plasma PK - AZD2014 (solo parte A) e ibrutinib (parte A e B1) area sotto la curva concentrazione-tempo.
Dose singola e ciclo 1 giorno 22 per 12 ore (AZD2014) e 24 ore (ibrutinib) dopo la dose
Tasso di risposta globale (ORR) in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che ricevono la combinazione di AZD2014 e ibrutinib (solo Parte A) mediante valutazione della percentuale di pazienti con risposta tumorale.
Lasso di tempo: L'ORR sarà determinato a intervalli prestabiliti come percentuale di pazienti con una risposta documentata prima della progressione o di altra terapia antitumorale, valutata fino a 5 anni.
ORR valutato attraverso il numero di pazienti che ottengono una risposta alla malattia (ad es. risposta completa o risposta parziale) come valutato dai criteri di risposta rivisti di Cheson per il linfoma maligno (2014).
L'ORR sarà determinato a intervalli prestabiliti come percentuale di pazienti con una risposta documentata prima della progressione o di altra terapia antitumorale, valutata fino a 5 anni.
L'attività antitumorale della combinazione di AZD2014 e ibrutinib sarà determinata nei pazienti della Parte A e della Parte B valutando la durata della risposta (DoR) mediante la valutazione della quantità di tempo in cui la risposta del tumore viene mantenuta.
Lasso di tempo: Il DoR sarà determinato a intervalli prestabiliti dal momento della prima risposta alla data della prima progressione documentata, data di morte per qualsiasi causa o inizio di altra terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 5 anni.
DoR sarà valutato come il tempo che intercorre tra il raggiungimento della risposta della malattia e la progressione della malattia come valutato dai criteri di risposta rivisti di Cheson per il linfoma maligno (2014) o la morte (in assenza di progressione).
Il DoR sarà determinato a intervalli prestabiliti dal momento della prima risposta alla data della prima progressione documentata, data di morte per qualsiasi causa o inizio di altra terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 5 anni.
L'attività antitumorale della combinazione di AZD2014 e ibrutinib sarà determinata nei pazienti in entrambe le parti A e B valutando il tasso di controllo della malattia (DCR) a 24 settimane come percentuale di pazienti che ottengono una malattia stabile o una risposta tumorale.
Lasso di tempo: 24 settimane di trattamento
La DCR sarà valutata attraverso la percentuale di pazienti che ottengono una malattia stabile o una risposta alla malattia (ad es. risposta completa o risposta parziale) a 24 settimane di trattamento senza una progressione intermedia come valutato dai criteri di risposta rivisti di Cheson per il linfoma maligno (2014).
24 settimane di trattamento
L'attività antitumorale della combinazione di AZD2014 e ibrutinib sarà determinata nei pazienti della Parte A e della Parte B valutando la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Lasso di tempo: La PFS sarà valutata dalla data della prima dose fino alla data della prima progressione documentata, data di morte per qualsiasi causa o inizio di altra terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutata fino a 5 anni.
La PFS sarà valutata come il tempo dall'inizio della somministrazione fino alla data della progressione come valutato dai criteri di risposta rivisti di Cheson per il linfoma maligno (2014) o il decesso in assenza di progressione.
La PFS sarà valutata dalla data della prima dose fino alla data della prima progressione documentata, data di morte per qualsiasi causa o inizio di altra terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutata fino a 5 anni.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

AstraZeneca

Investigatori

  • Cattedra di studio: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2016

Completamento primario (ANTICIPATO)

1 aprile 2019

Completamento dello studio (ANTICIPATO)

1 aprile 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 aprile 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 maggio 2016

Primo Inserito (STIMA)

24 maggio 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

15 settembre 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 settembre 2016

Ultimo verificato

1 settembre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • D2276C00001
  • LYM 103 (ALTRO: Sarah Cannon Research Institute)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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