AZD2014 más nuevos agentes anticancerígenos en linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario (INHIBITOR)
14 de septiembre de 2016 actualizado por: AstraZeneca
Un estudio modular de fase I/IIa, abierto, multicéntrico para evaluar AZD2014 en combinación con nuevos agentes anticancerígenos en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario (estudio INHIBITOR)
Este es un estudio modular de AZD2014 en combinación con nuevos agentes anticancerígenos en pacientes con diferentes subtipos de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario.
El Módulo 1, una combinación con ibrutinib en pacientes con DLBCL similar a células B del centro no germinal (no GCB), consistirá en la Parte A, un grupo de búsqueda de dosis de Fase I en el que se evaluará la seguridad y tolerabilidad de la combinación. evaluado, y la Parte B, una fase de expansión de dosis de Fase II para evaluar la eficacia de la combinación.
Descripción general del estudio
Estado
Retirado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio multicéntrico, modular, de fase I/IIa, abierto, de AZD2014, administrado por vía oral, en combinación con hasta 2 nuevos agentes anticancerígenos, a pacientes con diferentes subtipos de LDCBG recidivante o refractario.
El Módulo 1 evaluará la combinación de AZD2014 e ibrutinib en pacientes con DLBCL no GCB y constará de 2 partes. La Parte A será un estudio de búsqueda de dosis de Fase I en el que se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la combinación. La Parte B será una fase de expansión de dosis de un solo brazo de Fase IIa para evaluar la eficacia de la combinación.
La Parte A seguirá un Método de Reevaluación Continua (CRM) basado en un Diseño Adaptativo Bayesiano para identificar las combinaciones de dosis de AZD2014/ibrutinib donde la incidencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT) es inferior al 33 % durante el primer ciclo. Se anticipa que aproximadamente 30 pacientes evaluables con DLBCL no GCB que no son elegibles para trasplante de células madre pueden inscribirse. Sin embargo, el número total de pacientes dependerá del número de cohortes necesarias para establecer una dosis combinada tolerada. La determinación de las dosis toleradas se basará principalmente en las DLT observadas en el Ciclo 1. Cada ciclo será de 28 días. La Parte A también incluirá una evaluación de la farmacocinética de dosis única y múltiple de la combinación de AZD2014 e ibrutinib.
En la Parte B se inscribirán aproximadamente 50 pacientes evaluables con DLBCL no GCB. Los pacientes recibirán AZD2014 e ibrutinib a las dosis establecidas en la Parte A en ciclos de 28 días hasta que haya una toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad o el paciente retire el consentimiento. La evaluación de la respuesta o enfermedad progresiva se realizará después del Ciclo 3 y cada 3 ciclos durante el primer año, y luego cada 6 ciclos (6 meses) a partir de entonces.
En la Parte B, se usará el monitoreo predictivo de energía, lo que podría resultar en la suspensión de la Parte B por futilidad. A partir de entonces, se realizará un análisis provisional administrativo de la tasa de respuesta general para la toma de decisiones internas, y el análisis principal se realizará después del análisis de datos en la fecha de corte de los datos principales. Los criterios para el éxito se basarán en un enfoque de intervalo de confianza (IC).
La Parte B también incluirá una evaluación del impacto del tratamiento intermitente repetido de AZD2014 en el MTD sobre la farmacocinética (PK) de ibrutinib en un subgrupo de 9 pacientes (Parte B1). Los 41 pacientes restantes (Parte B2) tendrán un muestreo farmacocinético escaso.
Para ser elegible para el Módulo 1, los participantes deben tener DLBCL patológicamente confirmado del subtipo no GCB. Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no podrán inscribirse en el Módulo 1:
- Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y/o inhibidores de la vía de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los inhibidores de la cinasa o antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de ibrutinib o fármacos con una estructura química o clase similar a ibrutinib.
- Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
Tipo de estudio
Intervencionista
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 130 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios básicos de inclusión
- Hombres y Mujeres (M/F) ≥18
- LDCBG confirmado histopatológicamente
- Enfermedad progresiva (PD) después de un trasplante autólogo de células madre (ASCT) o no elegible para ASCT
- Enfermedad de novo recidivante/refractaria, definida como: i) recurrencia de la enfermedad después de una respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD); o ii) DP después de completar el régimen de tratamiento anterior
- ≥1 lesión en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) >1,5 cm
- Función hematológica adecuada
- Función hepática y renal adecuada
- Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) <1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) y tiempo de tromboplastina parcial activada <1,5 x ULN
- Potasio sérico dentro de los límites normales (WNL)
- Rendimiento ECOG. estado de 0 o 1
- Pacientes mujeres dispuestas a usar 2 formas de anticoncepción, no amamantando
- Pacientes masculinos estériles quirúrgicamente o dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz
Criterios básicos de exclusión
- Trasplante alogénico previo de células madre. Los pacientes pueden tener ASCT anterior> 3 meses antes
- Terapia antilinfoma estándar previa o radioterapia ≤ 14 días
- Terapia inmunosupresora sistémica concurrente ≤ 28 días
- Cirugía mayor < 4 semanas o cirugía menor < 14 días
- Factores de crecimiento hemopoyético < 7 días o G-CSF pegilado y darbepoetina < 14 días
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los inhibidores de la quinasa o hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de vistusertib
- Vacuna viva atenuada < 4 semanas
- Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia.
- Trastornos hemorrágicos o hemofilia
- Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal < 6 meses
- Compromiso del sistema nervioso central (SNC) por linfoma o compresión de la médula espinal
- Uso de corticosteroides con la excepción del control de los síntomas relacionados con la enfermedad subyacente y/o corticosteroides para otras indicaciones hasta 20 mg/día de prednisona
- Antecedentes de otras neoplasias
- Antecedentes de VIH, hepatitis C activa o crónica, o hepatitis B
- Se han sometido a alguno de los siguientes procedimientos o padecimientos experimentados actualmente o < 6 meses: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva [grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA)], arritmias ventriculares que requieren terapia continua, arritmias supraventriculares, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, AIT o hemorragia del SNC.
- Eco anormal/MUGA al inicio del estudio
- QTc medio en reposo >450 mseg obtenido de 3 ECG
- Factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable <40 años de edad
- Diabetes mellitus tipo I o tipo 2 no controlada.
- Enfermedad renal preexistente clínicamente significativa o alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal.
- Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
- Uso concomitante de anticoagulantes terapéuticos a excepción de las heparinas de acción corta
- Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP 3A4/5, resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1), glicoproteína de permeabilidad (Pgp) o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
- Exposición a sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o los transportadores de fármacos Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Combinación de AZD2014 más Ibrutinib
AZD2014 e ibrutinib se dosificarán juntos por la mañana en ayunas.
Cuando sea posible, las dosis matutinas de AZD2014 e ibrutinib deben tomarse aproximadamente a la misma hora todos los días.
Las dosis de la mañana deben tomarse en ayunas (solo agua para beber) desde al menos 2 horas antes de la dosis hasta al menos 1 hora después de la dosis.
AZD2014 se tomará por vía oral dos veces al día en un horario de dosificación intermitente, 2 días y 5 días de descanso cada semana.
En los días de dosificación de AZD2014, se tomará ibrutinib con la dosis matutina de AZD2014.
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AZD2014 se suministrará en comprimidos orales.
AZD2014 se tomará por vía oral dos veces al día en un horario de dosificación intermitente, 2 días y 5 días de descanso cada semana.
Otros nombres:
Ibrutinib se proporcionará en cápsulas de gelatina dura en frascos opacos de polietileno de alta densidad.
En los días de dosificación de AZD2014, se tomará ibrutinib con la dosis matutina de AZD2014.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos (incluidos los eventos adversos detectados mediante evaluación de laboratorio, signos vitales y ECG) (Parte A).
Periodo de tiempo: Durante todo el estudio, aproximadamente 9 meses.
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La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán a través de la incidencia de eventos adversos.
Los eventos adversos incluirán hallazgos significativos en signos vitales, química clínica/hematología, parámetros de coagulación y electrocardiogramas (ECG).
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Durante todo el estudio, aproximadamente 9 meses.
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Tasa de respuesta general (ORR) en pacientes con DLBCL recidivante o refractario que reciben la combinación de AZD2014 e ibrutinib (Parte B solamente) mediante la evaluación de la proporción de pacientes con respuesta tumoral.
Periodo de tiempo: La ORR se determinará a intervalos preespecificados como el porcentaje de pacientes con una respuesta documentada antes de la progresión u otra terapia contra el cáncer, evaluada hasta 5 años.
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La ORR se evaluará a través de la proporción de pacientes que logran una respuesta a la enfermedad (es decir,
respuesta completa o respuesta parcial) según los criterios de respuesta revisados de Cheson para el linfoma maligno (2014)
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La ORR se determinará a intervalos preespecificados como el porcentaje de pacientes con una respuesta documentada antes de la progresión u otra terapia contra el cáncer, evaluada hasta 5 años.
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: 28 días (1 ciclo)
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La parte de búsqueda de dosis de seguridad de cada módulo (Parte A) seguirá un diseño adaptativo bayesiano, mediante el cual se inscribirán pacientes para garantizar que entre 3 y 6 pacientes evaluables por dosis para determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) y/o MTD del combinación que se estudia.
El esquema de diseño adaptativo bayesiano utilizará un método práctico de reevaluación continua (CRM) como se describe en cada módulo individual.
La determinación de las dosis toleradas se basará principalmente en las DLT observadas en el Ciclo 1.
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28 días (1 ciclo)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos (incluidos los eventos adversos detectados mediante evaluación de laboratorio, signos vitales y ECG) (Parte B).
Periodo de tiempo: Durante todo el estudio, aproximadamente 9 meses.
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La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán a través de la incidencia de eventos adversos.
Los eventos adversos incluirán hallazgos significativos en signos vitales, química clínica/hematología, parámetros de coagulación y ECG.
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Durante todo el estudio, aproximadamente 9 meses.
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Cmax de AZD2014 e ibrutinib después de dosis única (Ciclo 1 Día 1 Parte A, Ciclo 0 Día 3 Parte B1) y dosis múltiples.
Periodo de tiempo: Dosis única y Ciclo 1 Día 22
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Farmacocinética plasmática (PK): concentración máxima de AZD2014 (solo Parte A) e ibrutinib (Parte A y B1).
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Dosis única y Ciclo 1 Día 22
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AUC para AZD2014 e ibrutinib después de dosis única (Ciclo 1 Día 1 Parte A, Ciclo 0 Día 3 Parte B1) y dosis múltiples.
Periodo de tiempo: Dosis única y Ciclo 1 Día 22 durante 12 horas (AZD2014) y 24 horas (ibrutinib) después de la dosis
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Plasma PK - AZD2014 (solo Parte A) e ibrutinib (Parte A y B1) área bajo la curva de tiempo de concentración.
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Dosis única y Ciclo 1 Día 22 durante 12 horas (AZD2014) y 24 horas (ibrutinib) después de la dosis
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Tasa de respuesta general (ORR) en pacientes con DLBCL recidivante o refractario que reciben la combinación de AZD2014 e ibrutinib (solo Parte A) mediante la evaluación de la proporción de pacientes con respuesta tumoral.
Periodo de tiempo: La ORR se determinará a intervalos preespecificados como el porcentaje de pacientes con una respuesta documentada antes de la progresión u otra terapia contra el cáncer, evaluada hasta 5 años.
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ORR evaluado a través del número de pacientes que logran una respuesta a la enfermedad (es decir,
respuesta completa o respuesta parcial) según lo evaluado por los criterios de respuesta revisados de Cheson para el linfoma maligno (2014).
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La ORR se determinará a intervalos preespecificados como el porcentaje de pacientes con una respuesta documentada antes de la progresión u otra terapia contra el cáncer, evaluada hasta 5 años.
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La actividad antitumoral de la combinación de AZD2014 e ibrutinib se determinará en pacientes de la Parte A y la Parte B mediante la evaluación de la duración de la respuesta (DoR) mediante la evaluación de la cantidad de tiempo que se mantiene la respuesta tumoral.
Periodo de tiempo: La DoR se determinará en intervalos preespecificados desde el momento de la primera respuesta hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de muerte por cualquier causa o el inicio de otra terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero, evaluado hasta 5 años.
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La DoR se evaluará como el tiempo entre el logro de la respuesta de la enfermedad y la progresión de la enfermedad según lo evaluado por los criterios de respuesta revisados de Cheson para el linfoma maligno (2014) o la muerte (en ausencia de progresión).
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La DoR se determinará en intervalos preespecificados desde el momento de la primera respuesta hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de muerte por cualquier causa o el inicio de otra terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero, evaluado hasta 5 años.
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La actividad antitumoral de la combinación de AZD2014 e ibrutinib se determinará en los pacientes de las Partes A y B evaluando la tasa de control de la enfermedad (DCR) a las 24 semanas como el porcentaje de pacientes que logran una enfermedad estable o una respuesta tumoral.
Periodo de tiempo: 24 semanas de tratamiento
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La DCR se evaluará a través del porcentaje de pacientes que logran una enfermedad estable o una respuesta a la enfermedad (es decir,
respuesta completa o respuesta parcial) a las 24 semanas de tratamiento sin una progresión intermedia según lo evaluado por los criterios de respuesta revisados de Cheson para el linfoma maligno (2014).
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24 semanas de tratamiento
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La actividad antitumoral de la combinación de AZD2014 e ibrutinib se determinará en pacientes de la Parte A y la Parte B mediante la evaluación de la supervivencia libre de progresión (PFS).
Periodo de tiempo: La SLP se evaluará desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de la muerte por cualquier causa o el inicio de otra terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero, evaluado hasta 5 años.
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La SLP se evaluará como el tiempo desde el inicio de la dosificación hasta la fecha de progresión según lo evaluado por los criterios de respuesta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014) o muerte en ausencia de progresión.
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La SLP se evaluará desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de la muerte por cualquier causa o el inicio de otra terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero, evaluado hasta 5 años.
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Silla de estudio: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de junio de 2016
Finalización primaria (ANTICIPADO)
1 de abril de 2019
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
1 de abril de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
27 de abril de 2016
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
19 de mayo de 2016
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
24 de mayo de 2016
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
15 de septiembre de 2016
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de septiembre de 2016
Última verificación
1 de septiembre de 2016
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- D2276C00001
- LYM 103 (OTRO: Sarah Cannon Research Institute)
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