AZD2014 Plus Novos Agentes Anti-Câncer em Linfoma de Grandes Células B Recidivante ou Difuso Refratário (INHIBITOR)
14 de setembro de 2016 atualizado por: AstraZeneca
Um estudo multicêntrico, aberto e modular de fase I/IIa para avaliar o AZD2014 em combinação com novos agentes anticancerígenos em pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (estudo INHIBITOR)
Este é um estudo modular do AZD2014 em combinação com novos agentes anticancerígenos em pacientes com diferentes subtipos de linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL).
O Módulo 1, uma combinação com ibrutinibe em pacientes com DLBCL semelhante a células B de centro não germinativo (não GCB), consistirá na Parte A, um braço de determinação de dose de Fase I no qual a segurança e a tolerabilidade da combinação serão avaliados e a Parte B, uma fase de expansão da dose da Fase II para avaliar a eficácia da combinação.
Visão geral do estudo
Status
Retirado
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo modular, Fase I/IIa, aberto, multicêntrico de AZD2014, administrado por via oral, em combinação com até 2 novos agentes anticancerígenos, a pacientes com diferentes subtipos de DLBCL recidivante ou refratário.
O Módulo 1 avaliará a combinação de AZD2014 e ibrutinibe em pacientes com DLBCL não GCB e consistirá em 2 partes. A Parte A será um estudo de determinação de dose de Fase I no qual a segurança e a tolerabilidade da combinação serão avaliadas. A Parte B será uma fase de expansão de dose de braço único Fase IIa para avaliar a eficácia da combinação.
A Parte A seguirá um Método de Reavaliação Contínua (CRM) baseado em um Projeto Adaptativo Bayesiano para identificar as combinações de dose AZD2014/ibrutinibe em que a incidência de toxicidade limitante da dose (DLT) é inferior a 33% durante o primeiro ciclo. Prevê-se que aproximadamente 30 pacientes avaliáveis com DLBCL não GCB que não sejam elegíveis para transplante de células-tronco possam ser inscritos. O número total de pacientes, no entanto, dependerá do número de coortes necessárias para estabelecer uma dose de combinação tolerada. A determinação das doses toleradas será baseada principalmente nos DLTs observados no Ciclo 1. Cada ciclo terá 28 dias. A Parte A também incluirá uma avaliação da farmacocinética de dose única e múltipla da combinação de AZD2014 e ibrutinibe.
Na Parte B, aproximadamente 50 pacientes avaliáveis com DLBCL não GCB serão inscritos. Os pacientes receberão AZD2014 e ibrutinibe nas doses estabelecidas na Parte A em ciclos de 28 dias até que haja toxicidade inaceitável, progressão da doença ou que o paciente retire o consentimento. A avaliação da resposta ou doença progressiva ocorrerá após o ciclo 3 e a cada 3 ciclos durante o primeiro ano e, posteriormente, a cada 6 ciclos (6 meses).
Na Parte B, o monitoramento preditivo de energia será usado, o que pode resultar na interrupção da Parte B por futilidade. Uma análise interina administrativa da taxa de resposta geral será realizada posteriormente para tomada de decisão interna, e a análise primária será realizada após a análise de dados na data de corte dos dados primários. Os critérios de sucesso serão baseados em uma abordagem de intervalo de confiança (IC).
A Parte B também incluirá uma avaliação do impacto do tratamento intermitente repetido de AZD2014 no MTD na farmacocinética (PK) do ibrutinibe em um subgrupo de 9 pacientes (Parte B1). Os 41 pacientes restantes (Parte B2) terão amostragem PK esparsa.
Para serem elegíveis para o Módulo 1, os participantes devem ter DLBCL patologicamente confirmado do subtipo não-GCB. Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos no Módulo 1:
- Tratamento prévio com um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) e/ou inibidores da via do alvo mamífero da rapamicina (mTOR).
- Histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a inibidores da quinase ou histórico de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de ibrutinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao ibrutinibe.
- Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
Tipo de estudo
Intervencional
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 130 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critérios principais de inclusão
- Homens e Mulheres (M/F) ≥18
- DLBCL confirmado histopatologicamente
- Doença progressiva (DP) após transplante autólogo de células-tronco (ASCT) ou inelegível para ASCT
- Doença de novo recidivante/refratária, definida como: i) recorrência da doença após resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD); ou ii) DP após a conclusão do regime de tratamento anterior
- ≥1 lesão na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) >1,5 cm
- Função hematológica adequada
- Função hepática e renal adequada
- Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) <1,5 x limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial ativada <1,5 x LSN
- Potássio sérico dentro dos limites normais (WNL)
- Desempenho ECOG estado de 0 ou 1
- Pacientes do sexo feminino dispostas a usar 2 formas de contracepção, não amamentação
- Pacientes do sexo masculino cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar método contraceptivo de barreira eficaz
Critérios principais de exclusão
- Transplante alogênico prévio de células-tronco. Os pacientes podem ter ASCT anterior > 3 meses antes
- Terapia anti-linfoma padrão anterior ou radioterapia ≤ 14 dias
- Terapia imunossupressora sistêmica concomitante ≤ 28 dias
- Grande cirurgia < 4 semanas ou pequena cirurgia < 14 dias
- Fatores de crescimento hemopoiéticos < 7 dias ou G-CSF peguilado e darbepoetina < 14 dias
- História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a inibidores da quinase ou hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de vistusertibe
- Vacina viva atenuada < 4 semanas
- Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia.
- Distúrbios hemorrágicos ou hemofilia
- História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana < 6 meses
- Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por linfoma ou compressão da medula espinhal
- Uso de corticosteróide, exceto para controle de sintomas relacionados à doença de base e/ou corticosteróide para outras indicações até 20 mg/dia de prednisona
- História de outras neoplasias
- História de HIV, hepatite C ativa ou crônica ou hepatite B
- Foram submetidos a qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições experimentadas atualmente ou < 6 meses: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) grau ≥ 2], arritmias ventriculares que requerem terapia contínua, arritmias supraventriculares, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, AIT ou sangramento do SNC.
- Eco anormal/MUGA na linha de base
- QTc médio em repouso >450 ms obtido de 3 ECGs
- Fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca ou história familiar de morte súbita inexplicável <40 anos de idade
- Diabetes mellitus tipo I ou tipo 2 não controlado.
- Doença renal pré-existente clinicamente significativa ou alto risco de desenvolver insuficiência renal.
- Náuseas e vômitos refratários, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
- Uso concomitante de anticoagulantes terapêuticos, exceto heparinas de ação curta
- Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP 3A4/5, resistência a múltiplas drogas 1 (MDR1), glicoproteína de permeabilidade (Pgp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)
- Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou dos transportadores de drogas Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Combinação AZD2014 mais Ibrutinibe
AZD2014 e ibrutinib serão administrados juntos pela manhã em jejum.
Sempre que possível, as doses matinais de AZD2014 e ibrutinib devem ser tomadas aproximadamente à mesma hora todos os dias.
As doses da manhã devem ser tomadas em jejum (somente água para beber) de pelo menos 2 horas antes da dose até pelo menos 1 hora após a dose.
O AZD2014 será tomado por via oral duas vezes por dia em um esquema de dosagem intermitente, 2 dias e 5 dias de folga de cada semana.
Nos dias de dosagem de AZD2014, o ibrutinib será administrado com a dose matinal de AZD2014.
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O AZD2014 será fornecido na forma de comprimidos orais.
O AZD2014 será tomado por via oral duas vezes por dia em um esquema de dosagem intermitente, 2 dias e 5 dias de folga de cada semana.
Outros nomes:
Ibrutinibe será fornecido em cápsulas de gelatina dura em frascos opacos de polietileno de alta densidade.
Nos dias de dosagem de AZD2014, o ibrutinib será administrado com a dose matinal de AZD2014.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A incidência de eventos adversos (incluindo eventos adversos detectados por avaliação laboratorial, sinais vitais e ECG) (Parte A).
Prazo: Ao longo do estudo, aproximadamente 9 meses.
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A segurança e tolerabilidade serão avaliadas através da incidência de eventos adversos.
Os eventos adversos incluirão descobertas significativas sobre sinais vitais, química clínica/hematologia, parâmetros de coagulação e eletrocardiogramas (ECGs).
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Ao longo do estudo, aproximadamente 9 meses.
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Taxa de resposta geral (ORR) em pacientes com DLBCL recidivante ou refratário recebendo a combinação de AZD2014 e ibrutinibe (somente Parte B) por avaliação da proporção de pacientes com resposta tumoral.
Prazo: A ORR será determinada em intervalos pré-especificados como a porcentagem de pacientes com uma resposta documentada antes da progressão ou outra terapia anticancerígena, avaliada em até 5 anos.
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ORR será avaliado através da proporção de pacientes que atingem uma resposta à doença (ou seja,
resposta completa ou resposta parcial) de acordo com os critérios de resposta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014)
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A ORR será determinada em intervalos pré-especificados como a porcentagem de pacientes com uma resposta documentada antes da progressão ou outra terapia anticancerígena, avaliada em até 5 anos.
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Dose Máxima Tolerada (MTD)
Prazo: 28 dias (1 ciclo)
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A parte de determinação da dose de segurança de cada módulo (Parte A) seguirá um design adaptativo Bayesiano, pelo qual os pacientes serão inscritos para garantir 3-6 pacientes avaliáveis por dose para determinar a Dose Recomendada da Fase 2 (RP2D) e/ou MTDs do combinação que está sendo estudada.
O Esquema Bayesiano de Design Adaptativo utilizará um Método de Reavaliação Contínua (CRM) prático, conforme descrito em cada módulo individual.
A determinação das doses toleradas será baseada principalmente nos DLTs observados no Ciclo 1.
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28 dias (1 ciclo)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A incidência de eventos adversos (incluindo eventos adversos detectados por avaliação laboratorial, sinais vitais e ECG) (Parte B).
Prazo: Ao longo do estudo, aproximadamente 9 meses.
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A segurança e tolerabilidade serão avaliadas através da incidência de eventos adversos.
Os eventos adversos incluirão descobertas significativas sobre sinais vitais, química clínica/hematologia, parâmetros de coagulação e ECGs.
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Ao longo do estudo, aproximadamente 9 meses.
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Cmax de AZD2014 e ibrutinib após dose única (Ciclo 1 Dia 1 Parte A, Ciclo 0 Dia 3 Parte B1) e dose múltipla.
Prazo: Dose única e Ciclo 1 Dia 22
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Farmacocinética plasmática (PK) - Concentração máxima de AZD2014 (apenas Parte A) e ibrutinib (Parte A e B1).
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Dose única e Ciclo 1 Dia 22
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AUC para AZD2014 e ibrutinib após dose única (Ciclo 1 Dia 1 Parte A, Ciclo 0 Dia 3 Parte B1) e dose múltipla.
Prazo: Dose única e Ciclo 1 Dia 22 durante 12 horas (AZD2014) e 24 horas (ibrutinib) pós-dose
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Plasma PK - AZD2014 (apenas Parte A) e área de ibrutinib (Parte A e B1) sob a curva de concentração-tempo.
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Dose única e Ciclo 1 Dia 22 durante 12 horas (AZD2014) e 24 horas (ibrutinib) pós-dose
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Taxa de resposta geral (ORR) em pacientes com DLBCL recidivante ou refratário recebendo a combinação de AZD2014 e ibrutinibe (somente Parte A) por avaliação da proporção de pacientes com resposta tumoral.
Prazo: A ORR será determinada em intervalos pré-especificados como a porcentagem de pacientes com uma resposta documentada antes da progressão ou outra terapia anticancerígena, avaliada em até 5 anos.
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ORR avaliado através do número de pacientes que atingem uma resposta à doença (i.e.
resposta completa ou resposta parcial) conforme avaliado pelos critérios de resposta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014).
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A ORR será determinada em intervalos pré-especificados como a porcentagem de pacientes com uma resposta documentada antes da progressão ou outra terapia anticancerígena, avaliada em até 5 anos.
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A atividade antitumoral da combinação de AZD2014 e ibrutinib será determinada em pacientes da Parte A e Parte B avaliando a duração da resposta (DoR) pela avaliação da quantidade de tempo em que a resposta do tumor é mantida.
Prazo: O DoR será determinado em intervalos pré-especificados desde o momento da primeira resposta até a data da primeira progressão documentada, data da morte por qualquer causa ou início de outra terapia anticancerígena, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 5 anos.
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DoR será avaliado como o tempo entre a resposta da doença sendo alcançada e a doença progressiva conforme avaliado pelos critérios de resposta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014) ou morte (na ausência de progressão).
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O DoR será determinado em intervalos pré-especificados desde o momento da primeira resposta até a data da primeira progressão documentada, data da morte por qualquer causa ou início de outra terapia anticancerígena, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 5 anos.
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A atividade antitumoral da combinação de AZD2014 e ibrutinibe será determinada em pacientes nas Partes A e B avaliando a taxa de controle da doença (DCR) em 24 semanas como a porcentagem de pacientes que atingem a doença estável ou uma resposta tumoral.
Prazo: 24 semanas de tratamento
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A DCR será avaliada por meio da porcentagem de pacientes que atingem uma doença estável ou uma resposta à doença (ou seja,
resposta completa ou resposta parcial) em 24 semanas de tratamento sem uma progressão intermediária, conforme avaliado pelos critérios de resposta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014).
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24 semanas de tratamento
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A atividade antitumoral da combinação de AZD2014 e ibrutinib será determinada em pacientes da Parte A e Parte B avaliando a sobrevida livre de progressão (PFS).
Prazo: A PFS será avaliada a partir da data da primeira dose até a data da primeira progressão documentada, data da morte por qualquer causa ou início de outra terapia anticancerígena, o que ocorrer primeiro, avaliada até 5 anos.
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A PFS será avaliada como o tempo desde o início da dosagem até a data de progressão, conforme avaliado pelos critérios de resposta revisados de Cheson para linfoma maligno (2014) ou morte na ausência de progressão.
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A PFS será avaliada a partir da data da primeira dose até a data da primeira progressão documentada, data da morte por qualquer causa ou início de outra terapia anticancerígena, o que ocorrer primeiro, avaliada até 5 anos.
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Cadeira de estudo: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de junho de 2016
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
1 de abril de 2019
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
1 de abril de 2019
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
27 de abril de 2016
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
19 de maio de 2016
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
24 de maio de 2016
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
15 de setembro de 2016
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
14 de setembro de 2016
Última verificação
1 de setembro de 2016
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- D2276C00001
- LYM 103 (OUTRO: Sarah Cannon Research Institute)
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