AZD2014 Plus Nieuwe antikankermiddelen bij recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (INHIBITOR)
14 september 2016 bijgewerkt door: AstraZeneca
Een modulaire fase I/IIa, open-label, multicentrische studie om AZD2014 te beoordelen in combinatie met nieuwe kankerbestrijdende middelen bij patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (INHIBITOR-onderzoek)
Dit is een modulaire studie van AZD2014 in combinatie met nieuwe antikankermiddelen bij patiënten met verschillende subtypes van recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
Module 1, een combinatie met ibrutinib bij patiënten met niet-kiemcentrum-B-celachtige (niet-GCB) DLBCL, zal bestaan uit Deel A, een fase I-dosisbepalingsarm waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie zullen worden onderzocht. beoordeeld, en deel B, een fase II-dosisuitbreidingsfase om de werkzaamheid van de combinatie te beoordelen.
Studie Overzicht
Toestand
Ingetrokken
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een modulaire, fase I/IIa, open-label, multicenter studie van AZD2014, oraal toegediend, in combinatie met maximaal 2 nieuwe antikankermiddelen, aan patiënten met verschillende subtypes van recidiverende of refractaire DLBCL.
Module 1 zal de combinatie van AZD2014 en ibrutinib beoordelen bij patiënten met niet-GCB DLBCL en zal uit 2 delen bestaan. Deel A zal een fase I-dosisonderzoek zijn waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie zullen worden beoordeeld. Deel B zal een fase IIa eenarmige dosis-uitbreidingsfase zijn om de werkzaamheid van de combinatie te beoordelen.
Deel A volgt een continue herbeoordelingsmethode (CRM) op basis van een Bayesiaans adaptief ontwerp om de dosiscombinaties AZD2014/ibrutinib te identificeren waarbij de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) tijdens de eerste cyclus minder dan 33% is. Verwacht wordt dat ongeveer 30 evalueerbare patiënten met niet-GCB DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie kunnen worden ingeschreven. Het totale aantal patiënten zal echter afhangen van het aantal cohorten dat nodig is om een getolereerde combinatiedosis vast te stellen. Bepaling van getolereerde doses zal voornamelijk gebaseerd zijn op de DLT's die in cyclus 1 worden waargenomen. Elke cyclus duurt 28 dagen. Deel A zal ook een beoordeling bevatten van de farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doses van de combinatie van AZD2014 en ibrutinib.
In deel B zullen ongeveer 50 evalueerbare patiënten met niet-GCB DLBCL worden ingeschreven. Patiënten zullen AZD2014 en ibrutinib krijgen in de doses die zijn vastgesteld in Deel A in cycli van 28 dagen totdat er sprake is van onaanvaardbare toxiciteit, ziekteprogressie of de patiënt zijn toestemming intrekt. Beoordeling op respons of progressieve ziekte vindt plaats na cyclus 3 en elke 3 cycli gedurende het eerste jaar, en vervolgens elke 6 cycli (6 maanden) daarna.
In deel B wordt voorspellende vermogensbewaking gebruikt, wat ertoe kan leiden dat deel B wegens nutteloosheid wordt stopgezet. Daarna zal een administratieve tussentijdse analyse van het totale responspercentage worden uitgevoerd voor interne besluitvorming, en de primaire analyse zal worden uitgevoerd na data-analyse op de afsluitdatum van de primaire gegevens. De criteria voor succes zullen gebaseerd zijn op een betrouwbaarheidsinterval (CI) benadering.
Deel B zal ook een beoordeling bevatten van de impact van herhaalde intermitterende behandeling van AZD2014 op de MTD op de farmacokinetiek (PK) van ibrutinib in een subgroep van 9 patiënten (deel B1). De resterende 41 patiënten (deel B2) zullen een schaarse PK-bemonstering hebben.
Om in aanmerking te komen voor module 1 moeten deelnemers pathologisch bevestigde DLBCL van niet-GCB-subtype hebben. Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet worden ingeschreven voor module 1:
- Eerdere behandeling met een Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer en/of zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-routeremmers.
- Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op kinaseremmers of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van ibrutinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als ibrutinib.
- Recente infectie waarvoor een systemische behandeling nodig was die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd voltooid.
Studietype
Ingrijpend
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 130 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Kernopnamecriteria
- Reuen en teven (M/V) ≥18
- Histopathologisch bevestigde DLBCL
- Progressieve ziekte (PD) na autologe stamceltransplantatie (ASCT) of komt niet in aanmerking voor ASCT
- Recidiverende/refractaire de novo ziekte, gedefinieerd als: i) recidief van ziekte na complete respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD); of ii) PD na voltooiing van het vorige behandelingsregime
- ≥1 laesie op computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) >1,5 cm
- Adequate hematologische functie
- Adequate lever- en nierfunctie
- Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd <1,5 x ULN
- Serumkalium binnen normale grenzen (WNL)
- ECOG prestatie. status 0 of 1
- Vrouwelijke patiënten die 2 vormen van anticonceptie willen gebruiken, geen borstvoeding
- Mannelijke patiënten die chirurgisch steriel zijn of bereid zijn een effectieve barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken
Kernuitsluitingscriteria
- Eerdere allogene stamceltransplantatie. Patiënten kunnen eerdere ASCT > 3 maanden eerder hebben gehad
- Eerdere standaard antilymfoomtherapie of bestralingstherapie ≤ 14 dagen
- Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie ≤ 28 dagen
- Grote operatie < 4 weken of kleine operatie < 14 dagen
- Hemopoeitische groeifactoren < 7 dagen of gepegyleerd G-CSF en darbepoëtine < 14 dagen
- Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op kinaseremmers of overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van vistusertib
- Levend, verzwakt vaccin < 4 weken
- Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia.
- Bloedingsstoornissen of hemofilie
- Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding < 6 maanden
- Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom of compressie van het ruggenmerg
- Gebruik van corticosteroïden met uitzondering van symptoombestrijding van onderliggende ziekte en/of corticosteroïden voor andere indicaties tot 20 mg/dag prednison
- Geschiedenis van andere maligniteiten
- Geschiedenis van HIV, actieve of chronische hepatitis C of hepatitis B
- Een van de volgende procedures hebben ondergaan of aandoeningen hebben gehad die momenteel of < 6 maanden geleden zijn: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen [New York Heart Association (NYHA) graad ≥ 2], ventriculaire aritmieën waarvoor continue therapie nodig is, supraventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, hemorragische of trombotische beroerte, TIA of CZS-bloeding.
- Abnormale echo/MUGA bij baseline
- Gemiddeld QTc in rust >450 msec verkregen uit 3 ECG's
- Factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen zoals hartfalen of familiegeschiedenis van plotseling onverklaard overlijden <40 jaar verhogen
- Type I of ongecontroleerde diabetes mellitus type 2.
- Klinisch significante reeds bestaande nierziekte of een hoog risico op het ontwikkelen van nierinsufficiëntie.
- Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
- Gelijktijdig gebruik van therapeutische anticoagulantia, met uitzondering van kortwerkende heparines
- Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP 3A4/5, multi-drugsresistentie 1 (MDR1), permeabiliteitsglycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)
- Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: AZD2014 plus Ibrutinib-combinatie
AZD2014 en ibrutinib worden 's ochtends samen gedoseerd onder nuchtere omstandigheden.
Indien mogelijk moeten de ochtenddoses van AZD2014 en ibrutinib elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen.
De ochtenddoses moeten in nuchtere toestand worden ingenomen (alleen water om te drinken) van ten minste 2 uur vóór de dosis tot ten minste 1 uur na de dosis.
AZD2014 zal tweemaal per dag oraal worden ingenomen volgens een intermitterend doseringsschema, 2 dagen op en 5 vrije dagen van elke week.
Op dagen van AZD2014-dosering wordt ibrutinib ingenomen met de ochtenddosis van AZD2014.
|
AZD2014 wordt geleverd als orale tabletten.
AZD2014 zal tweemaal per dag oraal worden ingenomen volgens een intermitterend doseringsschema, 2 dagen op en 5 vrije dagen van elke week.
Andere namen:
Ibrutinib wordt geleverd in harde gelatinecapsules in ondoorzichtige flessen van hogedichtheidpolyethyleen.
Op dagen van AZD2014-dosering wordt ibrutinib ingenomen met de ochtenddosis van AZD2014.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De incidentie van bijwerkingen (inclusief bijwerkingen gedetecteerd via laboratoriumbeoordeling, vitale functies en ECG) (Deel A).
Tijdsspanne: Gedurende de studie, ongeveer 9 maanden.
|
De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld aan de hand van de incidentie van bijwerkingen.
Bijwerkingen omvatten significante bevindingen over vitale functies, klinische chemie/hematologie, stollingsparameters en elektrocardiogrammen (ECG's).
|
Gedurende de studie, ongeveer 9 maanden.
|
|
Algeheel responspercentage (ORR) bij patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL die de combinatie van AZD2014 en ibrutinib (alleen deel B) kregen door beoordeling van het aantal patiënten met tumorrespons.
Tijdsspanne: ORR zal op vooraf gespecificeerde intervallen worden bepaald als het percentage patiënten met een gedocumenteerde respons vóór progressie of andere antikankertherapie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
ORR zal worden beoordeeld aan de hand van het percentage patiënten dat een ziekterespons bereikt (d.w.z.
volledige respons of gedeeltelijke respons) volgens de herziene responscriteria van Cheson voor maligne lymfoom (2014)
|
ORR zal op vooraf gespecificeerde intervallen worden bepaald als het percentage patiënten met een gedocumenteerde respons vóór progressie of andere antikankertherapie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: 28 dagen (1 cyclus)
|
Het gedeelte voor het bepalen van de veiligheidsdosis van elke module (deel A) zal een Bayesiaans adaptief ontwerp volgen, waarbij patiënten worden ingeschreven om ervoor te zorgen dat er 3-6 evalueerbare patiënten per dosis zijn om de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en/of MTD's van de combinatie wordt bestudeerd.
Het Bayesiaanse Adaptive Design Scheme maakt gebruik van een praktische Continuous Reassessment Method (CRM) zoals beschreven in elke afzonderlijke module.
Bepaling van getolereerde doses zal voornamelijk gebaseerd zijn op de DLT's die in cyclus 1 worden waargenomen.
|
28 dagen (1 cyclus)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De incidentie van bijwerkingen (inclusief bijwerkingen gedetecteerd via laboratoriumbeoordeling, vitale functies en ECG) (Deel B).
Tijdsspanne: Gedurende de studie, ongeveer 9 maanden.
|
De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld aan de hand van de incidentie van bijwerkingen.
Bijwerkingen omvatten significante bevindingen over vitale functies, klinische chemie/hematologie, stollingsparameters en ECG's.
|
Gedurende de studie, ongeveer 9 maanden.
|
|
Cmax van AZD2014 en ibrutinib na enkelvoudige (cyclus 1 dag 1 deel A, cyclus 0 dag 3 deel B1) en meerdere doses.
Tijdsspanne: Enkele dosis en Cyclus 1 Dag 22
|
Plasmafarmacokinetiek (PK) - AZD2014 (alleen deel A) en ibrutinib (deel A en B1) maximale concentratie.
|
Enkele dosis en Cyclus 1 Dag 22
|
|
AUC voor AZD2014 en ibrutinib na enkelvoudige (cyclus 1 dag 1 deel A, cyclus 0 dag 3 deel B1) en meervoudige doses.
Tijdsspanne: Enkele dosis en Cyclus 1 Dag 22 gedurende 12 uur (AZD2014) en 24 uur (ibrutinib) na dosis
|
Plasma PK - AZD2014 (alleen deel A) en ibrutinib (deel A en B1) gebied onder concentratietijdcurve.
|
Enkele dosis en Cyclus 1 Dag 22 gedurende 12 uur (AZD2014) en 24 uur (ibrutinib) na dosis
|
|
Algeheel responspercentage (ORR) bij patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL die de combinatie van AZD2014 en ibrutinib (alleen deel A) kregen door beoordeling van het aantal patiënten met tumorrespons.
Tijdsspanne: ORR zal op vooraf gespecificeerde intervallen worden bepaald als het percentage patiënten met een gedocumenteerde respons vóór progressie of andere antikankertherapie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
ORR beoordeeld aan de hand van het aantal patiënten dat een ziekterespons bereikt (d.w.z.
volledige respons of gedeeltelijke respons) zoals beoordeeld door de herziene responscriteria van Cheson voor maligne lymfoom (2014).
|
ORR zal op vooraf gespecificeerde intervallen worden bepaald als het percentage patiënten met een gedocumenteerde respons vóór progressie of andere antikankertherapie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
De antitumoractiviteit van de combinatie van AZD2014 en ibrutinib zal worden bepaald bij patiënten uit deel A en deel B door evaluatie van de duur van de respons (DoR) door te beoordelen hoe lang de tumorrespons aanhoudt.
Tijdsspanne: De DoR zal met vooraf gespecificeerde tussenpozen worden bepaald vanaf het moment van de eerste respons tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie, de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of het begin van andere antikankertherapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 5 jaar.
|
DoR zal worden beoordeeld als de tijd tussen het bereiken van de ziekterespons en progressieve ziekte zoals beoordeeld door de Cheson herziene responscriteria voor kwaadaardig lymfoom (2014) of overlijden (bij afwezigheid van progressie).
|
De DoR zal met vooraf gespecificeerde tussenpozen worden bepaald vanaf het moment van de eerste respons tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie, de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of het begin van andere antikankertherapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
De antitumoractiviteit van de combinatie van AZD2014 en ibrutinib zal worden bepaald bij patiënten in zowel deel A als deel B door het ziektecontrolepercentage (DCR) na 24 weken te evalueren als het percentage patiënten dat een stabiele ziekte of een tumorrespons bereikt.
Tijdsspanne: 24 weken behandeling
|
DCR zal worden beoordeeld aan de hand van het percentage patiënten dat een stabiele ziekte of een ziekterespons bereikt (d.w.z.
volledige respons of gedeeltelijke respons) na 24 weken behandeling zonder tussenliggende progressie zoals beoordeeld door de herziene responscriteria van Cheson voor maligne lymfoom (2014).
|
24 weken behandeling
|
|
De antitumoractiviteit van de combinatie van AZD2014 en ibrutinib zal worden bepaald bij deel A- en deel B-patiënten door evaluatie van de progressievrije overleving (PFS).
Tijdsspanne: PFS zal worden beoordeeld vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie, de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of het begin van andere antikankertherapie, afhankelijk van wat het eerst komt, beoordeeld tot 5 jaar.
|
PFS zal worden beoordeeld als de tijd vanaf het begin van de dosering tot de datum van progressie zoals beoordeeld door de Cheson herziene responscriteria voor maligne lymfoom (2014) of overlijden bij afwezigheid van progressie.
|
PFS zal worden beoordeeld vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie, de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of het begin van andere antikankertherapie, afhankelijk van wat het eerst komt, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 juni 2016
Primaire voltooiing (VERWACHT)
1 april 2019
Studie voltooiing (VERWACHT)
1 april 2019
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
27 april 2016
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
19 mei 2016
Eerst geplaatst (SCHATTING)
24 mei 2016
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
15 september 2016
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
14 september 2016
Laatst geverifieerd
1 september 2016
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- D2276C00001
- LYM 103 (ANDER: Sarah Cannon Research Institute)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .