AZD2014 Plus nouveaux agents anticancéreux dans le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (INHIBITOR)
14 septembre 2016 mis à jour par: AstraZeneca
Une étude multicentrique modulaire de phase I/IIa, ouverte, pour évaluer AZD2014 en association avec de nouveaux agents anticancéreux chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (étude INHIBITOR)
Il s'agit d'une étude modulaire de l'AZD2014 en association avec de nouveaux agents anticancéreux chez des patients atteints de différents sous-types de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire.
Le module 1, une association avec l'ibrutinib chez les patients atteints d'un DLBCL de type cellule B non germinal (non-GCB), consistera en la partie A, un bras de recherche de dose de phase I dans lequel la sécurité et la tolérabilité de l'association seront évaluée, et la partie B, une phase d'expansion de la dose de phase II pour évaluer l'efficacité de la combinaison.
Aperçu de l'étude
Statut
Retiré
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude modulaire, de phase I/IIa, ouverte et multicentrique sur l'AZD2014, administré par voie orale, en association avec jusqu'à 2 nouveaux agents anticancéreux, à des patients présentant différents sous-types de DLBCL récidivant ou réfractaire.
Le module 1 évaluera la combinaison d'AZD2014 et d'ibrutinib chez les patients atteints de DLBCL non GCB et se composera de 2 parties. La partie A sera une étude de recherche de dose de phase I dans laquelle la sécurité et la tolérabilité de la combinaison seront évaluées. La partie B sera une phase IIa d'expansion de la dose à un seul bras pour évaluer l'efficacité de l'association.
La partie A suivra une méthode de réévaluation continue (CRM) basée sur une conception adaptative bayésienne pour identifier les combinaisons de doses AZD2014/ibrutinib où l'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) est inférieure à 33 % au cours du premier cycle. Il est prévu qu'environ 30 patients évaluables atteints d'un LDGCB non GCB qui ne sont pas éligibles pour une greffe de cellules souches pourraient être recrutés. Cependant, le nombre total de patients dépendra du nombre de cohortes nécessaires pour établir une dose combinée tolérée. La détermination des doses tolérées sera principalement basée sur les DLT vus au cycle 1. Chaque cycle sera de 28 jours. La partie A comprendra également une évaluation de la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de la combinaison d'AZD2014 et d'ibrutinib.
Dans la partie B, environ 50 patients évaluables atteints d'un LDGCB non GCB seront recrutés. Les patients recevront l'AZD2014 et l'ibrutinib aux doses établies dans la partie A en cycles de 28 jours jusqu'à ce qu'il y ait une toxicité inacceptable, une progression de la maladie ou que le patient retire son consentement. L'évaluation de la réponse ou de la progression de la maladie aura lieu après le cycle 3 et tous les 3 cycles pendant la première année, puis tous les 6 cycles (6 mois) par la suite.
Dans la partie B, une surveillance prédictive de la puissance sera utilisée, ce qui pourrait entraîner l'arrêt de la partie B pour futilité. Une analyse administrative intermédiaire du taux de réponse global sera effectuée par la suite pour la prise de décision interne, et l'analyse principale sera effectuée après l'analyse des données à la date limite des données principales. Les critères de réussite seront basés sur une approche d'intervalle de confiance (IC).
La partie B comprendra également une évaluation de l'impact d'un traitement intermittent répété d'AZD2014 au MTD sur la pharmacocinétique (PK) de l'ibrutinib dans un sous-groupe de 9 patients (Partie B1). Les 41 patients restants (Partie B2) auront un échantillonnage PK clairsemé.
Pour être éligibles au module 1, les participants doivent avoir un DLBCL confirmé pathologiquement de sous-type non-GCB. Les participants répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits au module 1 :
- Traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et/ou des inhibiteurs de la voie mammifère cible de la rapamycine (mTOR).
- Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux inhibiteurs de kinase ou antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'ibrutinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'ibrutinib.
- Infection récente nécessitant un traitement systémique qui a été achevé dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
Type d'étude
Interventionnel
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 130 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critères d'inclusion de base
- Hommes et femmes (H/F) ≥18
- DLBCL confirmé par histopathologie
- Maladie évolutive (MP) après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou inéligible à l'ASCT
- Maladie de novo récidivante/réfractaire, définie comme : i) récidive de la maladie après une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) ; ou ii) DP après la fin du régime de traitement précédent
- ≥ 1 lésion à la tomodensitométrie (TDM) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) > 1,5 cm
- Fonction hématologique adéquate
- Fonction hépatique et rénale adéquate
- Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et temps de thromboplastine partielle activée <1,5 x LSN
- Potassium sérique dans les limites normales (WNL)
- ECOG perf. état de 0 ou 1
- Patientes désireuses d'utiliser 2 formes de contraception, et non d'allaiter
- Patients de sexe masculin stériles chirurgicalement ou disposés à utiliser une méthode de contraception barrière efficace
Critères d'exclusion de base
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches. Les patients peuvent avoir une ASCT précédente> 3 mois avant
- Traitement anti-lymphome standard antérieur ou radiothérapie ≤ 14 jours
- Traitement immunosuppresseur systémique concomitant ≤ 28 jours
- Chirurgie majeure < 4 semaines ou chirurgie mineure < 14 jours
- Facteurs de croissance hémopoïétiques < 7 jours ou G-CSF pégylé et darbépoétine < 14 jours
- Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux inhibiteurs de kinases ou hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du vistusertib
- Vaccin vivant atténué < 4 semaines
- Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
- Troubles hémorragiques ou hémophilie
- Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne < 6 mois
- Atteinte du système nerveux central (SNC) par un lymphome ou une compression de la moelle épinière
- Utilisation de corticostéroïdes à l'exception du contrôle des symptômes liés à une maladie sous-jacente et/ou de corticostéroïdes pour d'autres indications jusqu'à 20 mg/jour de prednisone
- Antécédents d'autres tumeurs malignes
- Antécédents de VIH, d'hépatite C active ou chronique ou d'hépatite B
- Avoir subi l'une des procédures suivantes ou avoir subi l'une des affections suivantes actuellement ou depuis moins de 6 mois : pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive [New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2], arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu, arythmies supraventriculaires, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, AIT ou saignement du SNC.
- Écho/MUGA anormal au départ
- QTc moyen au repos> 450 msec obtenu à partir de 3 ECG
- Facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque ou les antécédents familiaux de mort subite inexpliquée < 40 ans
- Diabète sucré de type I ou de type 2 non contrôlé.
- Maladie rénale préexistante cliniquement significative ou risque élevé de développer une insuffisance rénale.
- Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
- Utilisation concomitante d'anticoagulants thérapeutiques à l'exception des héparines à courte durée d'action
- Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP 3A4/5, de la glycoprotéine de perméabilité multirésistante aux médicaments 1 (MDR1) (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
- Exposition à des substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou des transporteurs de médicaments Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: AZD2014 plus Ibrutinib Combinaison
AZD2014 et ibrutinib seront dosés ensemble le matin à jeun.
Dans la mesure du possible, les doses matinales d'AZD2014 et d'ibrutinib doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour.
Les doses du matin doivent être prises à jeun (eau à boire uniquement) depuis au moins 2 heures avant la dose jusqu'à au moins 1 heure après la dose.
AZD2014 sera pris par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique intermittent, 2 jours et 5 jours de repos chaque semaine.
Les jours de dosage d'AZD2014, l'ibrutinib sera pris avec la dose matinale d'AZD2014.
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AZD2014 sera fourni sous forme de comprimés oraux.
AZD2014 sera pris par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique intermittent, 2 jours et 5 jours de repos chaque semaine.
Autres noms:
L'ibrutinib sera fourni sous forme de capsules de gélatine dure dans des flacons opaques en polyéthylène haute densité.
Les jours de dosage d'AZD2014, l'ibrutinib sera pris avec la dose matinale d'AZD2014.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'incidence des événements indésirables (y compris les événements indésirables détectés par l'évaluation en laboratoire, les signes vitaux et l'ECG) (Partie A).
Délai: Tout au long de l'étude, environ 9 mois.
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L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées en fonction de l'incidence des événements indésirables.
Les événements indésirables comprendront des résultats significatifs sur les signes vitaux, la chimie clinique/l'hématologie, les paramètres de coagulation et les électrocardiogrammes (ECG).
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Tout au long de l'étude, environ 9 mois.
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Taux de réponse global (ORR) chez les patients atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire recevant l'association d'AZD2014 et d'ibrutinib (partie B uniquement) en évaluant la proportion de patients présentant une réponse tumorale.
Délai: L'ORR sera déterminé à des intervalles prédéfinis en tant que pourcentage de patients présentant une réponse documentée avant la progression ou un autre traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans.
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L'ORR sera évalué par la proportion de patients qui obtiennent une réponse à la maladie (c'est-à-dire
réponse complète ou réponse partielle) selon les critères de réponse révisés de Cheson pour le lymphome malin (2014)
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L'ORR sera déterminé à des intervalles prédéfinis en tant que pourcentage de patients présentant une réponse documentée avant la progression ou un autre traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans.
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Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: 28 jours (1 cycle)
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La partie de recherche de dose de sécurité de chaque module (Partie A) suivra une conception adaptative bayésienne, dans laquelle les patients seront recrutés pour garantir 3 à 6 patients évaluables par dose afin de déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) et/ou les DMT du combinaison à l'étude.
Le schéma de conception adaptative bayésienne utilisera une méthode pratique de réévaluation continue (CRM) telle que décrite dans chaque module individuel.
La détermination des doses tolérées sera principalement basée sur les DLT vus au cycle 1.
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28 jours (1 cycle)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'incidence des événements indésirables (y compris les événements indésirables détectés par l'évaluation en laboratoire, les signes vitaux et l'ECG) (Partie B).
Délai: Tout au long de l'étude, environ 9 mois.
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L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées en fonction de l'incidence des événements indésirables.
Les événements indésirables comprendront des résultats significatifs sur les signes vitaux, la chimie clinique/l'hématologie, les paramètres de coagulation et les ECG.
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Tout au long de l'étude, environ 9 mois.
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Cmax d'AZD2014 et d'ibrutinib après dose unique (Cycle 1 Jour 1 Partie A, Cycle 0 Jour 3 Partie B1) et dose multiple.
Délai: Dose unique et Cycle 1 Jour 22
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Pharmacocinétique plasmatique (PK) - AZD2014 (partie A uniquement) et concentration maximale d'ibrutinib (parties A et B1).
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Dose unique et Cycle 1 Jour 22
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ASC pour AZD2014 et ibrutinib après dose unique (cycle 1 jour 1 partie A, cycle 0 jour 3 partie B1) et dose multiple.
Délai: Dose unique et Cycle 1 Jour 22 sur 12 heures (AZD2014) et 24 heures (ibrutinib) après la dose
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Plasma PK - AZD2014 (partie A uniquement) et ibrutinib (parties A et B1) aire sous la courbe concentration-temps.
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Dose unique et Cycle 1 Jour 22 sur 12 heures (AZD2014) et 24 heures (ibrutinib) après la dose
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Taux de réponse globale (ORR) chez les patients atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire recevant l'association d'AZD2014 et d'ibrutinib (partie A uniquement) en évaluant la proportion de patients présentant une réponse tumorale.
Délai: L'ORR sera déterminé à des intervalles prédéfinis en tant que pourcentage de patients présentant une réponse documentée avant la progression ou un autre traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans.
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ORR évalué par le nombre de patients qui obtiennent une réponse à la maladie (c'est-à-dire
réponse complète ou réponse partielle) tel qu'évalué par les critères de réponse révisés de Cheson pour le lymphome malin (2014).
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L'ORR sera déterminé à des intervalles prédéfinis en tant que pourcentage de patients présentant une réponse documentée avant la progression ou un autre traitement anticancéreux, évalué jusqu'à 5 ans.
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L'activité antitumorale de la combinaison d'AZD2014 et d'ibrutinib sera déterminée chez les patients des parties A et B en évaluant la durée de la réponse (DoR) en évaluant la durée pendant laquelle la réponse tumorale est maintenue.
Délai: La DoR sera déterminée à des intervalles prédéfinis entre le moment de la première réponse et la date de la première progression documentée, la date du décès quelle qu'en soit la cause ou le début d'un autre traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Le DoR sera évalué comme le temps entre l'obtention de la réponse de la maladie et la progression de la maladie, tel qu'évalué par les critères de réponse révisés de Cheson pour le lymphome malin (2014) ou le décès (en l'absence de progression).
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La DoR sera déterminée à des intervalles prédéfinis entre le moment de la première réponse et la date de la première progression documentée, la date du décès quelle qu'en soit la cause ou le début d'un autre traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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L'activité antitumorale de la combinaison d'AZD2014 et d'ibrutinib sera déterminée chez les patients des parties A et B en évaluant le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 24 semaines en tant que pourcentage de patients qui obtiennent une maladie stable ou une réponse tumorale.
Délai: 24 semaines de traitement
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Le DCR sera évalué par le pourcentage de patients qui obtiennent une maladie stable ou une réponse à la maladie (c.-à-d.
réponse complète ou réponse partielle) à 24 semaines de traitement sans progression intermédiaire, tel qu'évalué par les critères de réponse révisés de Cheson pour le lymphome malin (2014).
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24 semaines de traitement
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L'activité antitumorale de l'association AZD2014 et ibrutinib sera déterminée chez les patients des parties A et B en évaluant la survie sans progression (PFS).
Délai: La SSP sera évaluée à partir de la date de la première dose jusqu'à la date de la première progression documentée, la date du décès quelle qu'en soit la cause ou le début d'un autre traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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La SSP sera évaluée comme le temps écoulé entre le début de l'administration et la date de progression, telle qu'évaluée par les critères de réponse révisés de Cheson pour le lymphome malin (2014) ou le décès en l'absence de progression.
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La SSP sera évaluée à partir de la date de la première dose jusqu'à la date de la première progression documentée, la date du décès quelle qu'en soit la cause ou le début d'un autre traitement anticancéreux, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juin 2016
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
1 avril 2019
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
1 avril 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
27 avril 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
19 mai 2016
Première publication (ESTIMATION)
24 mai 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
15 septembre 2016
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
14 septembre 2016
Dernière vérification
1 septembre 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- D2276C00001
- LYM 103 (AUTRE: Sarah Cannon Research Institute)
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