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AZD2014 Plus Neuartige Antikrebsmittel bei rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (INHIBITOR)

14. September 2016 aktualisiert von: AstraZeneca

Eine modulare, offene, multizentrische Phase-I/IIa-Studie zur Bewertung von AZD2014 in Kombination mit neuartigen Antikrebsmitteln bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (INHIBITOR-Studie)

Dies ist eine modulare Studie von AZD2014 in Kombination mit neuartigen Antikrebsmitteln bei Patienten mit verschiedenen Subtypen von rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Modul 1, eine Kombination mit Ibrutinib bei Patienten mit B-Zell-ähnlichem (non-GCB) DLBCL außerhalb des Keimzentrums, besteht aus Teil A, einem Phase-I-Dosisfindungsarm, in dem die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination untersucht wird bewertet, und Teil B, eine Phase-II-Dosisexpansionsphase zur Bewertung der Wirksamkeit der Kombination.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine modulare, offene, multizentrische Phase-I/IIa-Studie zu AZD2014, die Patienten mit verschiedenen Subtypen von rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oral in Kombination mit bis zu 2 neuartigen Antikrebsmitteln verabreicht wird.

Modul 1 wird die Kombination von AZD2014 und Ibrutinib bei Patienten mit Nicht-GCB-DLBCL bewerten und besteht aus 2 Teilen. Teil A wird eine Dosisfindungsstudie der Phase I sein, in der die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination bewertet werden. Teil B wird eine einarmige Phase-IIa-Dosisexpansionsphase sein, um die Wirksamkeit der Kombination zu bewerten.

Teil A folgt einer Continuous Reassessment Method (CRM) basierend auf einem Bayesian Adaptive Design, um die AZD2014/Ibrutinib-Dosiskombinationen zu identifizieren, bei denen das Auftreten von dosislimitierender Toxizität (DLT) während des ersten Zyklus weniger als 33 % beträgt. Es wird erwartet, dass etwa 30 auswertbare Patienten mit nicht-GCB DLBCL, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen, aufgenommen werden können. Die Gesamtzahl der Patienten wird jedoch von der Anzahl der Kohorten abhängen, die notwendig sind, um eine tolerierte Kombinationsdosis festzulegen. Die Bestimmung der tolerierten Dosen basiert hauptsächlich auf den in Zyklus 1 beobachteten DLTs. Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Teil A wird auch eine Bewertung der Pharmakokinetik der Kombination von AZD2014 und Ibrutinib nach Einzel- und Mehrfachdosis enthalten.

In Teil B werden etwa 50 auswertbare Patienten mit DLBCL ohne GCB aufgenommen. Die Patienten erhalten AZD2014 und Ibrutinib in den in Teil A festgelegten Dosen in 28-Tage-Zyklen, bis eine inakzeptable Toxizität, ein Fortschreiten der Krankheit oder der Patient seine Einwilligung widerruft. Die Beurteilung auf Ansprechen oder Fortschreiten der Erkrankung erfolgt nach Zyklus 3 und alle 3 Zyklen im ersten Jahr und danach alle 6 Zyklen (6 Monate).

In Teil B wird eine prädiktive Leistungsüberwachung verwendet, was dazu führen könnte, dass Teil B wegen Vergeblichkeit gestoppt wird. Danach wird eine administrative Zwischenanalyse der Gesamtrücklaufquote zur internen Entscheidungsfindung durchgeführt, und die Primäranalyse wird nach der Datenanalyse zum Stichtag der Primärdaten durchgeführt. Die Erfolgskriterien basieren auf einem Konfidenzintervall (CI)-Ansatz.

Teil B wird auch eine Bewertung der Auswirkungen einer wiederholten intermittierenden Behandlung mit AZD2014 am MTD auf die Pharmakokinetik (PK) von Ibrutinib in einer Untergruppe von 9 Patienten enthalten (Teil B1). Bei den verbleibenden 41 Patienten (Teil B2) wird eine spärliche PK-Probenahme durchgeführt.

Um für Modul 1 in Frage zu kommen, müssen die Teilnehmer ein pathologisch bestätigtes DLBCL des Nicht-GCB-Subtyps haben. Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht in Modul 1 eingeschrieben werden:

  1. Frühere Behandlung mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor und/oder Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Signalweg-Inhibitoren.
  2. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf Kinase-Inhibitoren oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Ibrutinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Ibrutinib.
  3. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 130 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Kerneinschlusskriterien

  1. Männer und Frauen (M/F) ≥18
  2. Histopathologisch bestätigtes DLBCL
  3. Progressive Erkrankung (PD) nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) oder ungeeignet für ASCT
  4. Rezidivierende/refraktäre De-novo-Krankheit, definiert als: i) Wiederauftreten der Krankheit nach vollständiger Remission (CR), partieller Remission (PR) oder stabiler Erkrankung (SD); oder ii) PD nach Abschluss des vorherigen Behandlungsschemas
  5. ≥1 Läsion in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) >1,5 cm
  6. Angemessene hämatologische Funktion
  7. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion
  8. Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit < 1,5 x ULN
  9. Serumkalium innerhalb normaler Grenzen (WNL)
  10. ECOG-Leistung Zustand 0 oder 1
  11. Weibliche Patienten, die bereit sind, 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, nicht zu stillen
  12. Männliche Patienten, die chirurgisch steril sind oder bereit sind, eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden

Kernausschlusskriterien

  1. Vorherige allogene Stammzelltransplantation. Patienten können eine vorangegangene ASCT > 3 Monate zuvor haben
  2. Vorherige Standard-Anti-Lymphomtherapie oder Strahlentherapie ≤ 14 Tage
  3. Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie ≤ 28 Tage
  4. Größere Operation < 4 Wochen oder kleinere Operation < 14 Tage
  5. Hämopoetische Wachstumsfaktoren < 7 Tage oder pegyliertes G-CSF und Darbepoetin < 14 Tage
  6. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf Kinase-Inhibitoren oder Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Vistusertib
  7. Attenuierter Lebendimpfstoff < 4 Wochen
  8. Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien mit Ausnahme von Alopezie.
  9. Blutungsstörungen oder Hämophilie
  10. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung < 6 Monate
  11. Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch Lymphom oder Kompression des Rückenmarks
  12. Anwendung von Kortikosteroiden mit Ausnahme der Kontrolle von Symptomen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung und/oder Kortikosteroiden für andere Indikationen bis zu 20 mg/Tag Prednison
  13. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen
  14. Geschichte von HIV, aktiver oder chronischer Hepatitis C oder Hepatitis B
  15. Sie haben sich derzeit oder < 6 Monate einem der folgenden Eingriffe oder Zustände unterzogen: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2], ventrikuläre Arrhythmien Dauertherapie erfordern, supraventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern, hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, TIA oder ZNS-Blutungen.
  16. Abnormales Echo/MUGA zu Studienbeginn
  17. Mittlere Ruhe-QTc > 450 ms aus 3 EKGs
  18. Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse wie Herzinsuffizienz oder plötzlicher ungeklärter Tod in der Familie unter 40 Jahren erhöhen
  19. Typ I oder unkontrollierter Typ 2 Diabetes mellitus.
  20. Klinisch signifikante vorbestehende Nierenerkrankung oder hohes Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung.
  21. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
  22. Gleichzeitige Anwendung von therapeutischen Antikoagulanzien mit Ausnahme von kurzwirksamen Heparinen
  23. Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP 3A4/5, Multi Drug Resistance 1 (MDR1) Permeability Glycoprotein (Pgp) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
  24. Exposition gegenüber empfindlichen oder eng therapeutisch wirksamen Substraten der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder der Arzneimitteltransporter Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: AZD2014 plus Ibrutinib-Kombination
AZD2014 und Ibrutinib werden zusammen morgens unter nüchternen Bedingungen verabreicht. Wenn möglich, sollten die morgendlichen Dosen von AZD2014 und Ibrutinib jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die morgendlichen Dosen müssen im nüchternen Zustand (nur Wasser zum Trinken) von mindestens 2 Stunden vor der Dosis bis mindestens 1 Stunde nach der Dosis eingenommen werden. AZD2014 wird oral zweimal täglich nach einem intermittierenden Dosierungsplan eingenommen, 2 Tage an und 5 freie Tage in jeder Woche. An Tagen mit AZD2014-Dosierung wird Ibrutinib mit der Morgendosis von AZD2014 eingenommen.
Arzneimittel: AZD2014
AZD2014 wird als Tabletten zum Einnehmen geliefert. AZD2014 wird oral zweimal täglich nach einem intermittierenden Dosierungsplan eingenommen, 2 Tage an und 5 freie Tage in jeder Woche.
Andere Namen:
  • Vistusertib
Arzneimittel: Ibrutinib
Ibrutinib wird in Hartgelatinekapseln in undurchsichtigen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte bereitgestellt. An Tagen mit AZD2014-Dosierung wird Ibrutinib mit der Morgendosis von AZD2014 eingenommen.
Andere Namen:
  • IMBRUVICA®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (einschließlich unerwünschter Ereignisse, die durch Laborbeurteilung, Vitalfunktionen und EKG festgestellt wurden) (Teil A).
Zeitfenster: Während der gesamten Studie, ungefähr 9 Monate.
Sicherheit und Verträglichkeit werden anhand des Auftretens unerwünschter Ereignisse beurteilt. Zu den unerwünschten Ereignissen gehören signifikante Befunde zu Vitalfunktionen, klinischer Chemie/Hämatologie, Gerinnungsparametern und Elektrokardiogrammen (EKGs).
Während der gesamten Studie, ungefähr 9 Monate.
Gesamtansprechrate (ORR) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die die Kombination aus AZD2014 und Ibrutinib (nur Teil B) erhalten, durch Bewertung des Anteils der Patienten mit Tumoransprechen.
Zeitfenster: Die ORR wird in vorab festgelegten Intervallen als Prozentsatz der Patienten mit einem dokumentierten Ansprechen vor Progression oder einer anderen Krebstherapie bestimmt, bewertet bis zu 5 Jahren.
Die ORR wird anhand des Anteils der Patienten bewertet, die ein Ansprechen auf die Krankheit erzielen (d. h. vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen) gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien von Cheson für malignes Lymphom (2014)
Die ORR wird in vorab festgelegten Intervallen als Prozentsatz der Patienten mit einem dokumentierten Ansprechen vor Progression oder einer anderen Krebstherapie bestimmt, bewertet bis zu 5 Jahren.
Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: 28 Tage (1 Zyklus)
Der Abschnitt zur Ermittlung der Sicherheitsdosis jedes Moduls (Teil A) folgt einem adaptiven Bayes'schen Design, bei dem Patienten aufgenommen werden, um sicherzustellen, dass 3-6 auswertbare Patienten pro Dosis zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) und/oder MTDs der Kombination untersucht. Das Bayesian Adaptive Design Scheme verwendet eine praktische kontinuierliche Neubewertungsmethode (CRM), wie in jedem einzelnen Modul beschrieben. Die Bestimmung der tolerierten Dosen basiert hauptsächlich auf den in Zyklus 1 beobachteten DLTs.
28 Tage (1 Zyklus)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (einschließlich unerwünschter Ereignisse, die durch Laborbeurteilung, Vitalfunktionen und EKG festgestellt wurden) (Teil B).
Zeitfenster: Während der gesamten Studie, ungefähr 9 Monate.
Sicherheit und Verträglichkeit werden anhand des Auftretens unerwünschter Ereignisse beurteilt. Zu den unerwünschten Ereignissen gehören signifikante Befunde zu Vitalfunktionen, klinischer Chemie/Hämatologie, Gerinnungsparametern und EKGs.
Während der gesamten Studie, ungefähr 9 Monate.
Cmax von AZD2014 und Ibrutinib nach Einzeldosis (Zyklus 1, Tag 1, Teil A, Zyklus 0, Tag 3, Teil B1) und Mehrfachdosis.
Zeitfenster: Einzeldosis und Zyklus 1 Tag 22
Plasma-Pharmakokinetik (PK) – AZD2014 (nur Teil A) und maximale Konzentration von Ibrutinib (Teil A und B1).
Einzeldosis und Zyklus 1 Tag 22
AUC für AZD2014 und Ibrutinib nach Einzeldosis (Zyklus 1, Tag 1, Teil A, Zyklus 0, Tag 3, Teil B1) und Mehrfachdosis.
Zeitfenster: Einzeldosis und Zyklus 1 Tag 22 über 12 Stunden (AZD2014) und 24 Stunden (Ibrutinib) nach der Dosis
Plasma-PK – AZD2014 (nur Teil A) und Ibrutinib (Teil A und B1) Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.
Einzeldosis und Zyklus 1 Tag 22 über 12 Stunden (AZD2014) und 24 Stunden (Ibrutinib) nach der Dosis
Gesamtansprechrate (ORR) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die die Kombination aus AZD2014 und Ibrutinib (nur Teil A) erhalten, durch Bewertung des Anteils der Patienten mit Tumoransprechen.
Zeitfenster: Die ORR wird in vorab festgelegten Intervallen als Prozentsatz der Patienten mit einem dokumentierten Ansprechen vor Progression oder einer anderen Krebstherapie bestimmt, bewertet bis zu 5 Jahren.
ORR bewertet anhand der Anzahl der Patienten, die ein Ansprechen auf die Krankheit erzielen (d. h. vollständiges Ansprechen oder teilweises Ansprechen), wie anhand der überarbeiteten Ansprechkriterien von Cheson für malignes Lymphom (2014) beurteilt.
Die ORR wird in vorab festgelegten Intervallen als Prozentsatz der Patienten mit einem dokumentierten Ansprechen vor Progression oder einer anderen Krebstherapie bestimmt, bewertet bis zu 5 Jahren.
Die Anti-Tumor-Aktivität der Kombination aus AZD2014 und Ibrutinib wird bei Patienten aus Teil A und Teil B bestimmt, indem die Dauer des Ansprechens (DoR) bewertet wird, indem die Zeitspanne bewertet wird, während der das Ansprechen des Tumors aufrechterhalten wird.
Zeitfenster: Die DoR wird in vorab festgelegten Intervallen vom Zeitpunkt des ersten Ansprechens bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, dem Datum des Todes jeglicher Ursache oder dem Beginn einer anderen Krebstherapie bestimmt, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 5 Jahren.
DoR wird als die Zeit zwischen dem Erreichen des Ansprechens auf die Krankheit und dem Fortschreiten der Erkrankung gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien von Cheson für malignes Lymphom (2014) oder Tod (bei fehlendem Fortschreiten) bewertet.
Die DoR wird in vorab festgelegten Intervallen vom Zeitpunkt des ersten Ansprechens bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, dem Datum des Todes jeglicher Ursache oder dem Beginn einer anderen Krebstherapie bestimmt, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 5 Jahren.
Die Antitumoraktivität der Kombination aus AZD2014 und Ibrutinib wird bei Patienten sowohl in Teil A als auch B bestimmt, indem die Krankheitskontrollrate (DCR) nach 24 Wochen als Prozentsatz der Patienten bewertet wird, die eine stabile Krankheit oder ein Tumoransprechen erreichen.
Zeitfenster: 24 Wochen Behandlung
Die DCR wird anhand des Prozentsatzes der Patienten bewertet, die eine stabile Krankheit oder ein Ansprechen auf die Krankheit erreichen (d. h. vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen) nach 24 Behandlungswochen ohne zwischenzeitliche Progression gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien von Cheson für malignes Lymphom (2014).
24 Wochen Behandlung
Die Antitumoraktivität der Kombination aus AZD2014 und Ibrutinib wird bei Patienten aus Teil A und Teil B durch Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bestimmt.
Zeitfenster: Das PFS wird ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, dem Datum des Todes jeglicher Ursache oder dem Beginn einer anderen Krebstherapie, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet und bis zu 5 Jahre lang bewertet.
PFS wird als die Zeit vom Beginn der Dosierung bis zum Datum der Progression gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien von Cheson für malignes Lymphom (2014) oder Tod ohne Progression bewertet.
Das PFS wird ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, dem Datum des Todes jeglicher Ursache oder dem Beginn einer anderen Krebstherapie, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet und bis zu 5 Jahre lang bewertet.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AstraZeneca

Ermittler

  • Studienstuhl: Ian W Flinn, MD, PhD, SCRI Development Innovations, LLC

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2016

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. April 2019

Studienabschluss (ERWARTET)

1. April 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. April 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Mai 2016

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

24. Mai 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

15. September 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. September 2016

Zuletzt verifiziert

1. September 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • D2276C00001
  • LYM 103 (ANDERE: Sarah Cannon Research Institute)

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