インターロイキン-21 (IL-21) - 急性骨髄性白血病の誘導のための拡張ナチュラルキラー細胞
再発/難治性急性骨髄性白血病の誘導に対するIL-21拡大ナチュラルキラー細胞の安全性と実現可能性をテストする第I/II相臨床試験
再発急性骨髄芽球性白血病 (AML) は、最適な生存のために同種造血幹細胞移植 (HSCT) の前に寛解を必要としますが、化学療法に対する反応が乏しい疾患です。 ヒト白血球抗原 (HLA) ハプロ一致、ナチュラル キラー (NK) 濃縮末梢血細胞注入は、予後不良の AML 患者における安全性を示しています。 このような評価には力がありませんが、この試験は、有望ではあるが統計的に有意ではない寛解率の傾向を示しました. NK 細胞療法は、白血球アフェレーシスによって達成可能な少数の NK 細胞によって制限されていました。 我々は今、大量のNK細胞が少量の採血からエクスビボで増殖できることを実証しており、ドナーの白血球除去の必要性を排除しています。 この試験の目的は、拡大 NK 細胞の実現可能性と最大耐用量を決定し、フルダラビン + 高用量シタラビン + G-CSF (FLAG) 化学療法とそれに続くハプロイデンティカル拡大ナチュラル キラー ( NK)細胞。
最初の NK 細胞投与コホートは、現在確立されているフェレーシス由来の NK 細胞の安全な投与量を大幅に下回ります。 最適以下の用量で患者が発生するのを避けるために、加速滴定設計の原則に基づく用量漸増スキーマをこの研究で使用して、NK細胞の現在の安全な用量まで迅速に前進できるようにします。
調査の概要
詳細な説明
ラボで血液から NK 細胞を増殖させている間に、ミスマッチ T 細胞も増殖する可能性があり、移植片対宿主病 (GvHD) と呼ばれる正常な組織に対する反応を引き起こす可能性があります。 ラボでは、特殊な磁石と抗体でコーティングされた磁気ビーズを使用して、細胞製品から T 細胞を除去します。 その後、アルデスロイキン (インターロイキン-2) という薬剤を NK 細胞に添加して、その機能を改善します。 アルデスロイキンは、投与前に細胞製品から洗い流されます。
NK 細胞は、あなたの血液と部分的に一致する HLA と呼ばれる特定の遺伝子型を持つ家族から提供されます。
この研究への参加に同意した場合、この研究に参加した時期に基づいて、NK 細胞の用量レベルが割り当てられます。 参加者の最初のグループは、最低用量レベルを受け取ります。 耐え難い副作用が見られなかった場合、それぞれの新しいグループは、その前のグループよりも高い線量を受け取ります. これは、最大 6 用量レベルまで、または NK 細胞の最大許容用量が見つかるまで続きます。 各用量レベルで 1 人から 10 人の参加者が治療を受けます。
最初の NK 細胞注入を受ける日は、Day 0 と呼ばれます。NK 細胞注入を受ける前の日は、マイナス日 (D-) と呼ばれます。 NK細胞注入を受けてからの日数をプラスデイ（D+）と呼びます。
治験薬投与：
-7日目に入院し、水分補給のために静脈から水分を与えられます。
-6、-5、-4、-3、および -2 日目に、フルダラビンを約 30 分かけて静脈から投与します。 約 4 時間後、シタラビンを約 1 時間かけて静脈から投与します。 60 歳以上の場合は、-2 日目に「安静」（化学療法を受けない）になります。
-1日目は休みます。
週に 3 回、2 週間、30 分かけて静脈から NK 細胞を受け取ります。 副作用のリスクを減らすのに役立つ標準的な薬が与えられます。 薬剤の投与方法とそのリスクに関する情報については、治験スタッフにお尋ねください。
-7日目から白血球レベルが十分に高くなるまで、フィルグラスチムを1日1回皮下注射します。 フィルグラスチムは、白血球の増殖を助けるように設計されています。
研究訪問:
治療開始前：
あなたの病歴が記録されます。 バイタルサイン（血圧、心拍数、体温、呼吸数）の測定を含む身体検査を受けます。
定期的な検査のために、血液（小さじ2杯程度）を採取します。
各 NK 細胞注入の前に:
あなたの病歴が記録されます。 バイタルサインの測定を含む身体検査を受けます。 定期的な検査のために、血液（小さじ2杯程度）を採取します。 血液中の酸素量は、指先にセンサーを付けて測定します。
週に 2 回、血球数が少ないうちに、定期検査のために採血 (小さじ 2 杯程度) を行います。
血球数が十分に高くなったら、+56 日目まで週に 1 回、定期検査のために血液 (小さじ 2 杯程度) を採取します。
血球数が十分に高くなったら、または +28 日目頃 (いずれか早い方) に、骨髄穿刺と生検を行って疾患の状態を確認し、骨髄内の細胞があなたのものかあなたのものかを確認するための DNA 検査を行います。 NK細胞ドナーの。 骨髄吸引/生検を収集するには、股関節または他の部位の領域を麻酔薬で麻痺させ、少量の骨髄と骨を大きな針で抜き取ります。
注入された NK 細胞の遺伝子構成と機能をテストし、疾患の状態を確認するために、血液 (小さじ 2 杯程度) が採取されます。
治療開始前。 各 NK 細胞注入の前と約 1 ～ 3 時間後。 +14、+16、+18、+21 日は 1 日 1 回、その後は +56 日まで毎週。
学習期間:
あなたの研究への参加は+56日目に終了します。
病気が悪化した場合、耐え難い副作用が発生した場合、十分な NK 細胞を収集できない場合、または研究の指示に従えない場合は、早期に研究を中止します。
これは調査研究です。 シタラビン、フルダラビン、およびフィルグラスチムは FDA に承認されており、AML の治療薬として市販されています。 この研究の調査部分は、がんの再発を防ぐのを助けることを目的として、与えることができる NK 細胞の最適な用量を見つけることです。 研究者が NK 細胞を処理する方法は研究段階であり、FDA の承認を受けていません。
最大30人の患者がこの研究に参加します。 全員が細胞療法センター (HCPA) に登録されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Rio Grande Do Sul
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Porto Alegre、Rio Grande Do Sul、ブラジル、90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
別段の指定がない限り、リンパ球除去コンディショニングレジメンを開始する前の 30 日以内に取得します。
- -カナダ神経学的スケール（CNS）疾患または以前の造血幹細胞移植を含む再発AMLの患者で、標準または実験的再導入化学療法の少なくとも1サイクルの寛解に失敗した、または原発性難治性AML（少なくとも寛解に失敗した原発性AML） 2サイクルの導入療法）
- 可能な限り最高のキラー細胞阻害受容体 (KIR) 反応性のために選択されたハプロ同一家族の末梢血ドナーの利用可能性。
- -患者の年齢は2〜59歳です。
- 患者は、持続性疾患に起因する血球減少症および脱毛症を除いて、このプロトコルでの治療を開始する前の4週間に受けた以前の細胞毒性薬の治療関連毒性から回復している必要があります。
- 「Zubrod」パフォーマンス スケール ≤ 2 または「Lansky」スケール ≥ 60。
以下のように定義される適切な腎機能：
- 成人の場合、血清クレアチニン≦2mg/dL。
- -子供の血清クレアチニン≤2 mg / dLまたは年齢の上限（ULN）の≤2倍（どちらか低い方）。
- または、血清クレアチニンが上記の基準を満たさない場合、24 時間クレアチニンクリアランスが 60 mL/min/1.73m2 以上であれば、患者は適格となります。
- -適切な肝機能、次のように定義されます：総ビリルビン≤2 mg / dLおよび血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）（ALT）≤2.5 x年齢のULN（ギルバート病または原疾患による異常な肝機能を除く）。
- -投薬およびパルスオキシメトリーによって制御される肺症状 ≥ 92% 室内空気。
- ニューヨーク心臓協会分類 < III
- -出産の可能性のある女性の登録前2週間以内の妊娠を除外するための陰性血清検査（非出産の可能性は、初潮前、閉経後1年以上、または外科的に不妊と定義されています）。
- 出産の可能性のある性的に活発な男性と女性は、治験責任医師が効果的で医学的に許容できると考える避妊法を使用することに同意する必要があります。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清学的検査が陰性。
除外基準:
- -以前のFLAG療法で寛解を達成できなかった。
- -このプロトコルで治療を開始する前の4週間の調査治療。
- うっ血性心不全
- 不安定狭心症
- 心筋梗塞
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：NK細胞＋化学療法開始
-7 日目から開始し、絶対好中球数 (ANC) が 1000 以上になるまで毎日 G-CSF を静脈から投与します。 -6 日目から -2 日目までフルダラビンを 30 mg/m^2 で静脈内投与。 4 時間後、シタラビン 2 g/m^2 を静脈内投与。 ナチュラル キラー (NK) 細胞注入 0 日目から 14 日目に合計 6 回投与。 参加者の最初のグループは、最低用量レベルを受けます。 耐え難い副作用が見られなかった場合、それぞれの新しいグループは、その前のグループよりも高い線量を受け取ります. これは、最大 6 用量レベルまで、または NK 細胞の最大許容用量が見つかるまで続きます。 各用量レベルで 1 人から 10 人の参加者が治療を受けます。 0日目から14日目までのNK細胞注入。 |
薬物：G-CSF G-CSF を -7 日目から開始し、絶対好中球数（ANC）が 1000 以上になるまで、静脈から毎日。 他の名前： Filgrastim Neupogen 薬物: フルダラビン一リン酸 30 mg/m2 を -6、-5、-4、-3、および -2 日目に静脈投与。 他の名前： フルダラビンリン酸塩 フルダラ薬: -6、-5、-4、-3、および -2 日目にシタラビン 2 g/m^2 を静脈内投与。 他の名前： Ara-C Cytosar DepoCyt シトシン アラビノシン塩酸塩 手順: ナチュラル キラー (NK) 細胞注入 0 日目から 14 日目に、用量漸増スキーマに従って合計 6 回の NK 細胞注入。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フルダラビン、シタラビン、および顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) による導入化学療法後の膜結合型インターロイキン 21 (mbIL21) 拡張ハプロ同一性 NK 細胞の最大耐用量 (MTD)。
時間枠：28日
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最大耐用量は、6 人の患者が治療を受け、最大 2 人の患者に用量制限毒性 (DLT) が観察された研究の最高用量として定義されます。 用量制限毒性 (DLT) は次のように定義されます。 -NK細胞注入に関連する急性重度（グレード3または4）の注入アレルギー反応。 D+28を超える血球減少症の長期化。 好中球減少症が28日目にまだ存在する場合、それは長期好中球減少症のDLTとしての指定を引き起こします. 好中球数が 28 日までに回復した場合、DLT は発生していません。 いずれの場合も、28 日目以降の好中球の回復状況によって、28 日目に DLT または No DLT の指定が変更されることはありません。 -急性GvHD全体でグレード3または4。NK細胞注入に関連する重度（グレード3または4）の予期しない毒性。 |
28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NK細胞注入後の完全寛解（CR）評価
時間枠：56日目までのベースライン
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完全寛解 (CR) の参加者の割合: 骨髄穿刺 - 白血病芽球が 5% 未満。
好中球の回復後または 28 日目のいずれか早い方の後の疾患評価: 1. 細胞学、フローサイトメトリー、最小残存疾患 MRD、キメリズム、細胞遺伝学、および蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) のための片側骨髄生検および吸引 (既知の腫瘍マーカーについて) ）。
2. 28 日目までに回復が見られない場合は、好中球が回復した時点または 56 日目のいずれか早い時点で 2 回目の骨髄を採取します。
CR は Kaplan-Meier estimator で推定され、95% 信頼区間で集計されています。
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56日目までのベースライン
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ドナーNK細胞の増殖
時間枠：28日
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ドナー NK 細胞の増殖は、注入後のレベルを超えて増加する絶対循環ドナー由来 NK 細胞数として定義されます。
in vivo NK 細胞増殖が成功した患者の割合は、95% の信頼区間で推定されました。
以下のキメリズム法を使用して、循環 NK 細胞の起源と数を決定しました。
キメリズムは、ハプロタイプ特異的抗体を使用したフローサイトメトリーによって決定することができます。
キメリズムは、短いタンデム反復 (STR) 多型によって決定される場合があります。
ドナーとレシピエントの間に性不一致がある場合、性染色体の頻度の決定に基づくアッセイを使用することができます。
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28日
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Lucia Silla, Doctor、Hospital de Clínicas de Porto Alegre
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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