Interleukina-21 (IL-21) – rozszerzone komórki NK do indukcji ostrej białaczki szpikowej
Badanie kliniczne fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i wykonalność ekspansji komórek NK IL-21 do indukcji nawrotowej/opornej ostrej białaczki szpikowej
Nawrotowa ostra białaczka mieloblastyczna (AML) wymaga remisji przed allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) dla optymalnego przeżycia, ale jest chorobą o słabej odpowiedzi na chemioterapię. Haploidentyczne infuzje ludzkich antygenów leukocytów (HLA) wzbogacone naturalnymi zabójcami (NK) wykazały bezpieczeństwo u pacjentów z AML o złym rokowaniu. Chociaż badanie to nie miało mocy umożliwiającej taką ocenę, wykazało obiecujący, ale nieistotny statystycznie trend we wskaźniku remisji. Terapia komórkami NK była ograniczona przez niewielką liczbę komórek NK, które można było uzyskać za pomocą leukaferezy. Wykazaliśmy teraz, że duża liczba komórek NK może być namnażana ex vivo z pobranej krwi o małej objętości, eliminując potrzebę leukaferezy dawcy. Celem tego badania jest określenie wykonalności i maksymalnej tolerowanej dawki ekspandowanych komórek NK oraz oszacowanie toksyczności leczenia nawrotowej/opornej AML za pomocą fludarabiny + cytarabiny w dużych dawkach + chemioterapii G-CSF (FLAG), a następnie haploidentycznej ekspansji naturalnego zabójcy ( komórki NK).
Pierwsza kohorta dawkowania komórek NK będzie znacznie poniżej obecnie ustalonej bezpiecznej dawki komórek NK pochodzących z ferezy, ponieważ rozszerzone komórki NK mogą mieć zwiększoną toksyczność z powodu ich aktywowanego fenotypu. Aby uniknąć narastania pacjentów przy dawkach suboptymalnych, w tym badaniu zastosowano schemat zwiększania dawki oparty na zasadach przyspieszonego miareczkowania, aby umożliwić szybki postęp do aktualnej bezpiecznej dawki komórek NK.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Podczas hodowli komórek NK z krwi w laboratorium mogą również rosnąć niedopasowane komórki T, co może wywołać reakcję przeciwko prawidłowej tkance, zwaną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). W laboratorium limfocyty T zostaną usunięte z produktu komórkowego za pomocą specjalnych magnesów i kulek magnetycznych pokrytych przeciwciałami. Lek aldesleukina (interleukina-2) jest następnie dodawana do komórek NK w celu poprawy ich funkcji. Aldesleukina zostanie wypłukana z produktu komórkowego przed jego podaniem.
Komórki NK zostaną przekazane od członka rodziny, który ma we krwi określony typ genetyczny zwany HLA, który częściowo pasuje do twojego.
Jeśli zgodzisz się wziąć udział w tym badaniu, zostaniesz przydzielony do poziomu dawki komórek NK na podstawie tego, kiedy przystąpiłeś do tego badania. Pierwsza grupa uczestników otrzyma najniższy poziom dawki. Każda nowa grupa otrzyma wyższą dawkę niż grupa poprzednia, jeśli nie zaobserwowano niemożliwych do zniesienia skutków ubocznych. Będzie to trwało do 6 poziomów dawek lub do momentu znalezienia najwyższej tolerowanej dawki komórek NK. Jeden (1) do 10 uczestników będzie leczonych każdym poziomem dawki.
Dzień podania pierwszej infuzji komórek NK nazywany jest dniem 0. Dni poprzedzające podanie infuzji komórek NK nazywane są dniami ujemnymi (D-). Dni następujące po otrzymaniu infuzji komórek NK nazywane są dniami plus (D+).
Administracja badanego leku:
W dniu -7 zostaniesz przyjęty do szpitala i otrzymasz płyny dożylne w celu nawodnienia.
W dniach -6, -5, -4, -3 i -2 będziesz otrzymywać fludarabinę dożylnie przez około 30 minut. Po około 4 godzinach pacjent otrzyma cytarabinę dożylnie przez około 1 godzinę. Jeśli masz 60 lat lub więcej, „odpoczniesz” (nie otrzymasz chemioterapii) w dniu -2.
W dniu -1 odpoczniesz.
Trzy (3) razy w tygodniu przez 2 tygodnie będziesz otrzymywać komórki NK dożylnie przez 30 minut. Otrzymasz standardowe leki, które pomogą zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Możesz poprosić personel badawczy o informacje na temat sposobu podawania leków i związanego z nimi ryzyka.
Pacjent będzie otrzymywał filgrastym we wstrzyknięciu podskórnym 1 raz na dobę, począwszy od dnia -7 aż do uzyskania wystarczająco wysokiego poziomu białych krwinek. Filgrastym ma wspomagać wzrost białych krwinek.
Wizyty studyjne:
Przed rozpoczęciem leczenia:
Twoja historia medyczna zostanie zarejestrowana. Będziesz miał badanie fizykalne, w tym pomiar parametrów życiowych (ciśnienie krwi, tętno, temperatura i częstość oddechów).
Krew (około 2 łyżeczki) zostanie pobrana do rutynowych badań.
Przed każdym wlewem komórek NK:
Twoja historia medyczna zostanie zarejestrowana. Zostaniesz poddany badaniu fizykalnemu, w tym pomiarowi parametrów życiowych. Krew (około 2 łyżeczki) zostanie pobrana do rutynowych badań. Ilość tlenu we krwi będzie mierzona poprzez umieszczenie czujnika na czubku palca.
Dwa razy w tygodniu, gdy liczba krwinek jest niska, zostanie pobrana krew (około 2 łyżeczki) do rutynowych badań.
Gdy liczba krwinek będzie wystarczająco wysoka, będziesz pobierać krew (około 2 łyżeczek) do rutynowych badań raz w tygodniu, aż do Dnia +56.
Gdy liczba krwinek będzie wystarczająco wysoka lub około dnia +28 (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), zostanie wykonana aspiracja szpiku kostnego i biopsja w celu sprawdzenia stanu choroby oraz testy DNA w celu sprawdzenia, czy komórki w szpiku kostnym należą do Ciebie, czy do dawców komórek NK. Aby pobrać aspirację/biopsję szpiku kostnego, obszar biodra lub innego miejsca znieczula się środkiem znieczulającym, a niewielką ilość szpiku kostnego i kości pobiera się przez dużą igłę.
Krew (około 2 łyżeczek) zostanie pobrana w celu zbadania składu genetycznego i funkcji podanych komórek NK oraz w celu sprawdzenia stanu choroby:
Przed rozpoczęciem leczenia. Przed i około 1-3 godzin po każdym wlewie komórek NK. Raz dziennie w dniach +14, +16, +18, +21, a następnie co tydzień do dnia +56.
Długość studiów:
Twój udział w badaniu zakończy się w dniu +56.
Zostaniesz wcześniej usunięty z badania, jeśli choroba się pogorszy, jeśli wystąpią nie do zniesienia skutki uboczne, jeśli nie można zebrać wystarczającej liczby komórek NK lub jeśli nie będziesz w stanie postępować zgodnie z instrukcjami badania.
To jest badanie eksperymentalne. Cytarabina, fludarabina i filgrastym są zatwierdzone przez FDA i dostępne na rynku do leczenia AML. Część badawcza tego badania polega na znalezieniu najlepszej dawki komórek NK, jaką można podać w celu zapobiegania nawrotom raka. Sposób, w jaki naukowcy przetwarzają komórki NK, jest eksperymentalny i nie jest zatwierdzony przez FDA.
W badaniu weźmie udział do 30 pacjentów. Wszyscy zostaną zapisani do Centrum Terapii Komórkowej (HCPA)
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazylia, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Uzyskane w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania limfodeplecyjnego, o ile nie określono inaczej.
- Pacjenci z nawrotową AML, w tym chorobą ośrodkowego układu nerwowego w kanadyjskiej skali (ang. Canadian Neurological Scale, CNS) lub wcześniejszym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych, u których nie powiodła się remisja do co najmniej jednego cyklu standardowej lub eksperymentalnej chemioterapii reindukcyjnej, lub pierwotna oporna na leczenie AML (pierwotna AML, u której nie powiodła się remisja do co najmniej dwa cykle terapii indukcyjnej)
- Dostępność dawcy krwi obwodowej z rodziny haploidentycznej, wybranego pod kątem najlepszej możliwej reaktywności receptora hamującego komórki zabójcy (KIR).
- Wiek pacjentów od 2 do 59 lat włącznie.
- Pacjent musiał ustąpić po toksyczności związanej z leczeniem wcześniej stosowanych środków cytotoksycznych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z tym protokołem, z wyjątkiem cytopenii wynikających z uporczywej choroby i łysienia.
- Skala wykonania „Zubroda” ≤ 2 lub skala „Lansky'ego” ≥ 60.
Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2 mg/dl dla dorosłych.
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2 mg/dl lub ≤2-krotność górnej granicy normy (GGN) dla wieku (w zależności od tego, która wartość jest mniejsza) u dzieci.
- Lub, jeśli kreatynina w surowicy nie spełnia powyższych kryteriów, pacjent zostanie zakwalifikowany, jeśli 24-godzinny klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2.
- Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako: bilirubina całkowita ≤2 mg/dl i aktywność aminotransferaz glutaminianowo-pirogronianowych (SGPT) (ALT) w surowicy ≤2,5 x GGN dla wieku (chyba że choroba Gilberta lub nieprawidłowa czynność wątroby spowodowana chorobą pierwotną).
- Objawy płucne kontrolowane lekami i pulsoksymetrią ≥ 92% powietrza w pomieszczeniu.
- Klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego < III
- Ujemny wynik testu z surowicy w celu wykluczenia ciąży w ciągu 2 tygodni przed rejestracją u kobiet w wieku rozrodczym (niezdolnych do zajścia w ciążę zdefiniowanych jako przedmiesiączkowe, ponad rok po menopauzie lub wysterylizowane chirurgicznie).
- Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie formy antykoncepcji uznanej przez Badacza za skuteczną i medycznie akceptowalną.
- Negatywny wynik serologiczny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
Kryteria wyłączenia:
- Nie udało się osiągnąć remisji przy jakiejkolwiek wcześniejszej terapii FLAG.
- Terapie badawcze w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu.
- Zastoinowa niewydolność serca
- Niestabilna dusznica bolesna
- Zawał mięśnia sercowego
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Komórki NK + Rozpoczęcie Chemioterapii
Począwszy od dnia -7, G-CSF codziennie do żyły, aż po osiągnięciu nadiru bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) będzie równe lub większe niż 1000. Dzień -6 do dnia -2 Fludarabina podawana dożylnie w dawce 30 mg/m^2. Cztery godziny później podano Cytarabinę dożylnie w dawce 2 g/m^2. Infuzja komórek naturalnych zabójców (NK) w dniach od 0 do 14, łącznie 6 dawek. Pierwsza grupa uczestników otrzymuje najniższy poziom dawki. Każda nowa grupa otrzymuje wyższą dawkę niż grupa poprzednia, jeśli nie zaobserwowano niemożliwych do zniesienia skutków ubocznych. Będzie to trwało do 6 poziomów dawek lub do momentu znalezienia najwyższej tolerowanej dawki komórek NK. Jeden (1) do 10 uczestników będzie leczonych każdym poziomem dawki. Infuzja komórek NK w dniach od 0 do 14 w sumie 6 dawek zgodnie ze schematem zwiększania dawki. |
Lek: G-CSF G-CSF codziennie dożylnie, począwszy od dnia -7 aż do osiągnięcia nadiru bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) równej lub większej niż 1000. Inne nazwy: Filgrastim Neupogen Lek: Monofosforan fludarabiny 30 mg/m2 dożylnie w dniach -6, -5, -4, -3 i -2. Inne nazwy: Fosforan fludarabiny Lek Fludara: cytarabina 2 g/m^2 dożylnie w dniach -6, -5, -4, -3 i -2. Inne nazwy: Ara-C Cytosar DepoCyt Chlorowodorek arabinozyny cytozyny Procedura: Infuzja komórek NK (Natural Killer) Infuzja komórek NK w dniach od 0 do 14 dla łącznie 6 dawek zgodnie ze schematem zwiększania dawki.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) związanej z błoną interleukiny 21 (mbIL21) ekspandowanych haploidentycznych komórek NK po chemioterapii indukcyjnej fludarabiną, cytarabiną i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
Ramy czasowe: 28 dni
|
Maksymalna tolerowana dawka zdefiniowana jako największa badana dawka, którą leczono 6 pacjentów i u co najwyżej 2 pacjentów zaobserwowano toksyczność ograniczającą dawkę (DLT). Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) definiuje się jako: Ostra ciężka (stopnia 3. lub 4.) reakcja alergiczna związana z infuzją komórek NK. Przedłużająca się cytopenia poza D+28. Jeśli neutropenia jest nadal obecna w dniu 28, spowoduje to oznaczenie przedłużonej neutropenii jako DLT. Jeśli liczba neutrofilów powróci do 28 dnia, DLT nie wystąpi. W obu przypadkach stan regeneracji neutrofilów po 28 dniu nie zmieni oznaczenia DLT lub No DLT dokonanego w dniu 28. Ostra GvHD ogólnego stopnia 3 lub 4. Ciężka (stopień 3 lub 4) nieoczekiwana toksyczność związana z infuzją komórek NK. |
28 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena całkowitej remisji (CR) po infuzji komórek NK
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 56
|
Odsetek uczestników z całkowitą remisją (CR): Aspiracja szpiku kostnego - Mniej niż 5% blastów białaczkowych.
Ocena choroby po wyzdrowieniu neutrofili i/lub 28. dniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej: 1. Jednostronna biopsja szpiku kostnego i aspirat do cytologii, cytometrii przepływowej, MRD minimalnej choroby resztkowej, chimeryzmu, cytogenetyki i fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (dla znanych markerów nowotworowych ).
2. Jeśli regeneracja nie nastąpiła do dnia +28, drugi szpik kostny zostanie pobrany w czasie regeneracji granulocytów obojętnochłonnych lub w dniu +56, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
CR oszacowano za pomocą estymatora Kaplana-Meiera i zestawiono w tabeli z 95% przedziałami ufności.
|
Linia bazowa do dnia 56
|
|
Ekspansja komórek NK dawcy
Ramy czasowe: 28 dni
|
Ekspansja komórek NK dawcy zdefiniowana jako bezwzględna liczba krążących komórek NK pochodzących od dawcy, która wzrasta powyżej poziomu po infuzji.
Odsetek pacjentów z pomyślną ekspansją komórek NK in vivo oszacowano z 95% przedziałem ufności.
Następujące metody chimeryzmu zastosowano do określenia pochodzenia i liczby krążących komórek NK.
Chimeryzm można określić za pomocą cytometrii przepływowej z użyciem przeciwciał specyficznych dla haplotypu.
Chimeryzm można określić za pomocą polimorfizmów krótkich powtórzeń tandemowych (STR).
W przypadku niedopasowania płci między dawcą a biorcą można zastosować testy oparte na określeniu częstości występowania chromosomów płciowych.
|
28 dni
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 10-0457
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Ostra białaczka szpikowa
-
AmgenJeszcze nie rekrutacjaPhiladelphia Chromosome Negative B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia
-
Dana-Farber Cancer InstituteBrigham and Women's HospitalZakończonyOporna na leczenie ostra białaczka szpikowa | Zespół mielodysplastyczny RAEB-I lub RAEB-II | Oporny na leczenie CML Myeloid Blast CrisisStany Zjednoczone