Interleukin-21 (IL-21) – Expandierte natürliche Killerzellen zur Induktion von akuter myeloischer Leukämie
Eine klinische Phase-I/II-Studie zur Prüfung der Sicherheit und Durchführbarkeit von IL-21-expandierten natürlichen Killerzellen zur Induktion von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie
Rezidivierende akute myeloische Leukämie (AML) erfordert eine Remission vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), um ein optimales Überleben zu erzielen, ist jedoch eine Krankheit, die schlecht auf eine Chemotherapie anspricht. Haploidentische, mit natürlichen Killern (NK) angereicherte periphere Blutzellen-Infusionen mit humanem Leukozyten-Antigen (HLA) haben sich bei Patienten mit AML mit schlechter Prognose als sicher erwiesen. Obwohl diese Studie nicht für eine solche Bewertung geeignet war, zeigte sie einen vielversprechenden, aber statistisch nicht signifikanten Trend in der Remissionsrate. Die NK-Zelltherapie war durch eine geringe Anzahl von NK-Zellen, die durch Leukapherese erreichbar waren, begrenzt. Wir haben nun gezeigt, dass eine große Anzahl von NK-Zellen ex vivo aus einer kleinen Blutabnahme vermehrt werden kann, wodurch die Notwendigkeit einer Spender-Leukapherese entfällt. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Durchführbarkeit und die maximal tolerierte Dosis expandierter NK-Zellen zu bestimmen und die Toxizität der Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML mit Fludarabin + hochdosierter Cytarabin + G-CSF (FLAG)-Chemotherapie, gefolgt von haploidentischen expandierten natürlichen Killerzellen ( NK)-Zellen.
Die erste NK-Zell-Dosierungskohorte wird weit unter der derzeit etablierten sicheren Dosis von aus der Pherese stammenden NK-Zellen liegen, da expandierte NK-Zellen aufgrund ihres aktivierten Phänotyps möglicherweise eine erhöhte Toxizität aufweisen. Um zu vermeiden, dass Patienten mit suboptimalen Dosen anfallen, wird in dieser Studie ein Dosiseskalationsschema verwendet, das auf den Prinzipien eines beschleunigten Titrationsdesigns basiert, um ein rasches Voranschreiten bis zur aktuellen sicheren Dosis von NK-Zellen zu ermöglichen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Während die NK-Zellen aus dem Blut im Labor gezüchtet werden, können auch nicht übereinstimmende T-Zellen wachsen, was eine Reaktion gegen normales Gewebe hervorrufen kann, die als Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) bezeichnet wird. Im Labor werden die T-Zellen mit speziellen Magneten und mit Antikörpern beschichteten Magnet-Beads aus dem Zellprodukt herausgelöst. Anschließend wird den NK-Zellen das Medikament Aldesleukin (Interleukin-2) zugesetzt, um deren Funktion zu verbessern. Das Aldesleukin wird aus dem Zellprodukt ausgewaschen, bevor es Ihnen verabreicht wird.
Die NK-Zellen werden von einem Familienmitglied gespendet, das einen bestimmten genetischen Typ namens HLA im Blut hat, der teilweise mit Ihrem übereinstimmt.
Wenn Sie der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, wird Ihnen eine Dosisstufe von NK-Zellen zugewiesen, die darauf basiert, wann Sie an dieser Studie teilgenommen haben. Die erste Teilnehmergruppe erhält die niedrigste Dosisstufe. Jede neue Gruppe erhält eine höhere Dosis als die Gruppe davor, wenn keine unerträglichen Nebenwirkungen beobachtet wurden. Dies wird für bis zu 6 Dosisstufen fortgesetzt oder bis die höchste tolerierbare Dosis von NK-Zellen gefunden ist. Ein (1) bis 10 Teilnehmer werden mit jeder Dosisstufe behandelt.
Der Tag, an dem Sie die erste NK-Zellen-Infusion erhalten, wird Tag 0 genannt. Die Tage vor Ihrer NK-Zellen-Infusion werden Minustage (D-) genannt. Die Tage, nachdem Sie die NK-Zell-Infusion erhalten haben, werden Plus-Tage (D+) genannt.
Verabreichung des Studienmedikaments:
An Tag -7 werden Sie ins Krankenhaus eingeliefert und erhalten Flüssigkeiten über die Vene, um Sie mit Flüssigkeit zu versorgen.
An den Tagen -6, -5, -4, -3 und -2 erhalten Sie Fludarabin intravenös über etwa 30 Minuten. Etwa 4 Stunden später erhalten Sie Cytarabin intravenös über etwa 1 Stunde. Wenn Sie 60 Jahre oder älter sind, werden Sie sich an Tag -2 „ausruhen“ (keine Chemotherapie erhalten).
An Tag -1 ruhen Sie sich aus.
Drei (3) Mal pro Woche für 2 Wochen erhalten Sie über 30 Minuten NK-Zellen per Vene. Sie erhalten Standardmedikamente, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Sie können das Studienpersonal um Informationen darüber bitten, wie die Medikamente verabreicht werden und welche Risiken sie haben.
Sie erhalten Filgrastim 1-mal täglich als Injektion unter die Haut, beginnend an Tag -7 und so lange, bis Ihre Anzahl weißer Blutkörperchen hoch genug ist. Filgrastim soll das Wachstum weißer Blutkörperchen unterstützen.
Studienbesuche:
Vor Behandlungsbeginn:
Ihre Krankengeschichte wird erfasst. Sie werden körperlich untersucht, einschließlich der Messung Ihrer Vitalfunktionen (Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur und Atemfrequenz).
Für Routineuntersuchungen wird Blut (ca. 2 Teelöffel) abgenommen.
Vor jeder NK-Zell-Infusion:
Ihre Krankengeschichte wird erfasst. Sie werden körperlich untersucht, einschließlich der Messung Ihrer Vitalfunktionen. Für Routineuntersuchungen wird Blut (ca. 2 Teelöffel) abgenommen. Die Sauerstoffmenge in Ihrem Blut wird gemessen, indem Sie einen Sensor an Ihrer Fingerspitze platzieren.
Bei niedrigen Blutwerten wird Ihnen zweimal wöchentlich Blut (ca. 2 Teelöffel) für Routineuntersuchungen abgenommen.
Sobald Ihre Blutwerte hoch genug sind, wird Ihnen bis zum Tag +56 einmal pro Woche Blut (ca. 2 Teelöffel) für Routineuntersuchungen abgenommen.
Sobald Ihre Blutwerte hoch genug sind oder um Tag +28 herum (je nachdem, was früher eintritt), wird bei Ihnen eine Knochenmarkpunktion und Biopsie durchgeführt, um den Status der Krankheit zu überprüfen, und DNA-Tests, um zu überprüfen, ob die Zellen in Ihrem Knochenmark Ihre oder Ihre sind Spender von NK-Zellen. Um eine Knochenmarkaspiration/-biopsie zu entnehmen, wird ein Bereich der Hüfte oder einer anderen Stelle mit Anästhetikum betäubt und eine kleine Menge Knochenmark und Knochen wird durch eine große Nadel entnommen.
Blut (ca. 2 Teelöffel) wird abgenommen, um die genetische Ausstattung und Funktion der infundierten NK-Zellen zu testen und den Status der Krankheit zu überprüfen:
Vor Behandlungsbeginn. Vor und etwa 1-3 Stunden nach jeder NK-Zell-Infusion. Einmal täglich an den Tagen +14, +16, +18, +21 und dann wöchentlich bis zum Tag +56.
Dauer des Studiums:
Ihre Teilnahme an der Studie endet am Tag +56.
Sie werden vorzeitig aus der Studie genommen, wenn sich die Krankheit verschlimmert, wenn unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, wenn nicht genügend NK-Zellen gesammelt werden können oder wenn Sie die Studienanweisungen nicht befolgen können.
Dies ist eine Untersuchungsstudie. Cytarabin, Fludarabin und Filgrastim sind von der FDA zugelassen und für die Behandlung von AML im Handel erhältlich. Der Untersuchungsteil dieser Studie besteht darin, die beste Dosis an NK-Zellen zu finden, die verabreicht werden kann, um das Wiederauftreten des Krebses zu verhindern. Die Art und Weise, wie die Forscher die NK-Zellen verarbeiten, befindet sich in der Untersuchung und ist nicht von der FDA zugelassen.
Bis zu 30 Patienten werden an dieser Studie teilnehmen. Alle werden am Cellular Therapy Center (HCPA) eingeschrieben
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasilien, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Sofern nicht anders angegeben, innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des lymphodepletierenden Konditionierungsschemas erhalten.
- Patienten mit rezidivierender AML, einschließlich der Canadian Neurological Scale (CNS)-Krankheit oder einer früheren hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die bei mindestens einem Zyklus einer standardmäßigen oder experimentellen Reinduktions-Chemotherapie keine Remission gezeigt haben, oder bei primär refraktärer AML (primäre AML, bei der mindestens eine Remission fehlgeschlagen ist zwei Zyklen Induktionstherapie)
- Verfügbarkeit eines peripheren Blutspenders einer haploidentischen Familie, der aufgrund der bestmöglichen Killerzell-Inhibitorrezeptor (KIR)-Reaktivität ausgewählt wurde.
- Patientenalter zwischen 2 und 59 Jahren, einschließlich.
- Der Patient muss sich von den behandlungsbedingten Toxizitäten vorheriger zytotoxischer Mittel erholt haben, die in den 4 Wochen vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll erhalten wurden, mit Ausnahme von Zytopenien infolge einer persistierenden Erkrankung und Alopezie.
- „Zubrod“-Leistungsskala ≤ 2 oder „Lansky“-Skala ≥ 60.
Angemessene Nierenfunktion definiert als:
- Serumkreatinin ≤2 mg/dL für Erwachsene.
- Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl oder ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (je nachdem, welcher Wert niedriger ist) für Kinder.
- Wenn das Serumkreatinin die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, ist der Patient geeignet, wenn die 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
- Angemessene Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (ALT) ≤ 2,5 x ULN für das Alter (außer bei Gilbert-Krankheit oder abnormaler Leberfunktion aufgrund der Primärerkrankung).
- Durch Medikation und Pulsoximetrie kontrollierte Lungensymptome ≥ 92 % Raumluft.
- Klassifikation der New York Heart Association < III
- Negativer Serumtest zum Ausschluss einer Schwangerschaft innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung bei Frauen im gebärfähigen Alter (nicht gebärfähiges Alter definiert als prämenarchal, mehr als ein Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert).
- Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Form der Empfängnisverhütung zu verwenden, die vom Prüfarzt als wirksam und medizinisch akzeptabel angesehen wird.
- Negative Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Ausschlusskriterien:
- Keine Remission mit einer früheren FLAG-Therapie erreicht.
- Prüftherapien in den 4 Wochen vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll.
- Herzinsuffizienz
- Instabile Angina pectoris
- Herzinfarkt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: NK-Zellen + Beginn der Chemotherapie
Ab Tag -7 wird G-CSF täglich über eine Vene verabreicht, bis der Post-Nadir der absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) gleich oder über 1000 ist. Tag -6 bis Tag -2 Fludarabin wurde über eine Vene mit 30 mg/m^2 verabreicht. Vier Stunden später wurde Cytarabin in einer Dosis von 2 g/m^2 über die Vene verabreicht. Infusion natürlicher Killerzellen (NK) Tage 0 bis 14 für insgesamt 6 Dosen. Die erste Teilnehmergruppe erhält die niedrigste Dosisstufe. Jede neue Gruppe erhält eine höhere Dosis als die Gruppe davor, wenn keine unerträglichen Nebenwirkungen beobachtet wurden. Dies wird für bis zu 6 Dosisstufen fortgesetzt oder bis die höchste tolerierbare Dosis von NK-Zellen gefunden ist. Ein (1) bis 10 Teilnehmer werden mit jeder Dosisstufe behandelt. NK-Zell-Infusion an den Tagen 0 bis 14 für insgesamt 6 Dosen gemäß Dosiseskalationsschema. |
Medikament: G-CSF G-CSF täglich über eine Vene, beginnend an Tag -7, bis der Post-Nadir der absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) gleich oder über 1000 ist. Andere Namen: Filgrastim Neupogen Medikament: Fludarabinmonophosphat 30 mg/m2 über eine Vene an den Tagen -6, -5, -4, -3 und -2. Andere Namen: Fludarabinphosphat Fludara-Medikament: Cytarabin 2 g/m² durch Vene an den Tagen -6, -5, -4, -3 und -2. Andere Namen: Ara-C Cytosar DepoCyt Cytosin-Arabinosin-Hydrochlorid Verfahren: Infusion natürlicher Killerzellen (NK) Infusion von NK-Zellen an den Tagen 0 bis 14 für insgesamt 6 Dosen gemäß Dosiseskalationsschema.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis (MTD) von membrangebundenem Interleukin 21 (mbIL21)-expandierten haploidentischen NK-Zellen nach Induktionschemotherapie mit Fludarabin, Cytarabin und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF).
Zeitfenster: 28 Tage
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Die maximal tolerierte Dosis ist definiert als die höchste untersuchte Dosis, in der 6 Patienten behandelt wurden und bei höchstens 2 Patienten dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) beobachtet wurden. Eine dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als: Akute schwere (Grad 3 oder 4) infusionsbedingte allergische Reaktion im Zusammenhang mit der NK-Zellen-Infusion. Anhaltende Zytopenie über D+28 hinaus. Wenn die Neutropenie an Tag 28 immer noch vorhanden ist, wird dies die Ausweisung einer anhaltenden Neutropenie als DLT auslösen. Wenn sich die Neutrophilenzahlen bis zum 28. Tag erholt haben, ist keine DLT aufgetreten. In beiden Fällen ändert der Status der Neutrophilen-Erholung nach Tag 28 nichts an der am Tag 28 vorgenommenen Bezeichnung „DLT“ oder „Keine DLT“. Akute GvHD insgesamt Grad 3 oder 4. Schwere (Grad 3 oder 4) unerwartete Toxizität im Zusammenhang mit der NK-Zell-Infusion. |
28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Beurteilung der vollständigen Remission (CR) nach der Infusion der NK-Zellen
Zeitfenster: Baseline bis Tag 56
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Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission (CR): Knochenmarkpunktion – Weniger als 5 % Leukämieblasten.
Krankheitsbeurteilung nach Erholung der Neutrophilen und/oder Tag 28, je nachdem, was früher eintritt: 1. Einseitige Knochenmarkbiopsie und Aspirat für Zytologie, Durchflusszytometrie, minimale Resterkrankung MRD, Chimärismus, Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (für bekannte Tumormarker ).
2. Wenn bis Tag +28 keine Erholung eingetreten ist, wird zum Zeitpunkt der Neutrophilen-Erholung oder Tag +56, je nachdem, was früher eintritt, ein zweites Knochenmark entnommen.
CR geschätzt mit Kaplan-Meier-Schätzer und tabelliert mit 95 %-Konfidenzintervallen.
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Baseline bis Tag 56
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Spender NK-Zell-Expansion
Zeitfenster: 28 Tage
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Spender-NK-Zell-Expansion, definiert als absolute zirkulierende, vom Spender stammende NK-Zellzahl, die über das Niveau nach der Infusion ansteigt.
Anteil der Patienten mit erfolgreicher In-vivo-NK-Zell-Expansion, geschätzt mit einem Konfidenzintervall von 95 %.
Die folgenden Chimärismus-Methoden wurden verwendet, um den Ursprung und die Anzahl zirkulierender NK-Zellen zu bestimmen.
Chimärismus kann durch Durchflusszytometrie unter Verwendung von Haplotyp-spezifischen Antikörpern bestimmt werden.
Chimärismus kann durch Polymorphismen mit kurzer Tandemwiederholung (STR) bestimmt werden.
Wenn zwischen dem Spender und dem Empfänger eine geschlechtsspezifische Diskrepanz besteht, können Assays verwendet werden, die auf der Bestimmung der Häufigkeit von Geschlechtschromosomen basieren.
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28 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clinicas de Porto Alegre
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- 10-0457
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