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인터루킨-21(IL-21) - 급성 골수성 백혈병 유도를 위한 확장된 자연 살해 세포

2019년 10월 11일 업데이트: Hospital de Clinicas de Porto Alegre

재발성/불응성 급성 골수성 백혈병 유도를 위한 IL-21 확장 자연 살해 세포의 안전성 및 타당성을 테스트하는 I/II상 임상 시험

재발성 급성 골수성 백혈병(AML)은 최적의 생존을 위해 동종이계 조혈모세포 이식(HSCT) 전에 관해가 필요하지만 화학 요법에 대한 반응이 좋지 않은 질병입니다. 인간 백혈구 항원(HLA) 일배체, 자연 살해(NK) 농축 말초 혈액 세포 주입은 예후가 좋지 않은 AML 환자에서 안전성을 보여주었습니다. 그러한 평가에 대한 근거는 없지만, 이 임상시험은 유망하지만 관해율에서 통계적으로 유의미한 경향을 보이지 않았습니다. NK 세포 요법은 백혈구성분채집술을 통해 얻을 수 있는 소수의 NK 세포에 의해 제한되었습니다. 우리는 이제 많은 수의 NK 세포가 소량의 혈액 채취로부터 생체 외에서 전파될 수 있음을 입증하여 기증자 백혈구 성분채집술의 필요성을 없앴습니다. 이 시험의 목적은 확장된 NK 세포의 타당성 및 최대 내약 용량을 결정하고, 플루다라빈 + 고용량 시타라빈 + G-CSF(FLAG) 화학요법으로 재발성/불응성 AML을 치료한 후 일배체 확장 자연살해제에 대한 독성을 추정하는 것입니다. NK) 세포.

첫 번째 NK 세포 투약 코호트는 확장된 NK 세포가 활성화된 표현형으로 인해 독성이 증가할 수 있기 때문에 현재 확립된 안전한 용량의 채혈법 유래 NK 세포보다 훨씬 낮을 것입니다. 차선의 용량으로 환자가 발생하는 것을 방지하기 위해 가속 적정 설계 원칙에 기반한 용량 증량 스키마를 본 연구에서 사용하여 현재 안전한 NK 세포 용량까지 신속하게 진행할 수 있습니다.

연구 개요

상태

알려지지 않은

정황

개입 / 치료

상세 설명

실험실에서 혈액에서 NK 세포를 배양하는 동안 일치하지 않는 T 세포도 성장할 수 있으며, 이는 이식편대숙주병(GvHD)이라는 정상 조직에 대한 반응을 일으킬 수 있습니다. 실험실에서는 특수 자석과 항체 코팅 자기 비드를 사용하여 세포 제품에서 T 세포를 제거합니다. 알데스류킨(인터루킨-2)이라는 약물을 NK 세포에 추가하여 기능을 향상시킵니다. 알데스류킨은 귀하에게 제공되기 전에 세포 제품에서 씻겨 나갈 것입니다.

NK 세포는 귀하의 혈액과 부분적으로 일치하는 HLA라는 특정 유전형이 혈액에 있는 가족 구성원으로부터 기증됩니다.

이 연구에 참여하는 데 동의하시면 이 연구에 참여하신 시기를 기준으로 NK 세포 용량 수준이 지정됩니다. 참가자의 첫 번째 그룹은 가장 낮은 복용량 수준을 받습니다. 참을 수 없는 부작용이 나타나지 않는 경우 각각의 새로운 그룹은 이전 그룹보다 더 많은 용량을 투여받게 됩니다. 이것은 최대 6개 용량 수준까지 또는 NK 세포의 최고 허용 용량이 발견될 때까지 계속됩니다. 1명에서 10명의 참가자가 각 용량 수준에서 치료를 받습니다.

첫 NK 세포 주입을 받는 날을 Day 0이라고 합니다. NK 세포 주입을 받기 전의 날을 마이너스 일(D-)이라고 합니다. NK 세포 주입을 받은 후의 일자를 플러스일(D+)이라고 합니다.

연구 약물 관리:

-7일째에는 병원에 입원하여 수분을 공급하기 위해 정맥으로 수액을 공급합니다.

-6, -5, -4, -3 및 -2일에 약 30분에 걸쳐 정맥을 통해 플루다라빈을 투여받게 됩니다. 약 4시간 후, 약 1시간에 걸쳐 정맥을 통해 시타라빈을 투여받게 됩니다. 60세 이상인 경우 -2일에 "휴식"(화학 요법을 받지 않음)합니다.

-1일차에는 쉬게 됩니다.

일주일에 3회 2주 동안 30분에 걸쳐 정맥으로 NK 세포를 주입받게 됩니다. 부작용의 위험을 줄이는 데 도움이 되는 표준 약물이 제공됩니다. 약물 투여 방법과 위험에 대한 정보를 연구 직원에게 요청할 수 있습니다.

-7일째부터 시작하여 백혈구 수치가 충분히 높아질 때까지 하루에 한 번 피하 주사로 필그라스팀을 받게 됩니다. Filgrastim은 백혈구의 성장을 돕도록 설계되었습니다.

연구 방문:

치료 시작 전:

귀하의 병력이 기록됩니다. 활력 징후(혈압, 심박수, 체온 및 호흡수) 측정을 포함한 신체 검사를 받게 됩니다.

일상적인 검사를 위해 혈액(약 2티스푼)을 채취합니다.

각 NK 세포 주입 전:

귀하의 병력이 기록됩니다. 활력 징후 측정을 포함한 신체 검사를 받게 됩니다. 일상적인 검사를 위해 혈액(약 2티스푼)을 채취합니다. 손가락 끝에 센서를 대면 혈중 산소량을 측정합니다.

일주일에 두 번, 혈구 수가 낮을 때 일상적인 검사를 위해 혈액(약 2티스푼)을 채취합니다.

혈구 수가 충분히 높아지면 +56일까지 일주일에 한 번 일상적인 검사를 위해 혈액(약 2티스푼)을 채취합니다.

혈구 수치가 충분히 높거나 +28일(둘 중 더 빠른 시점)에 도달하면 골수 흡인 및 생검을 통해 질병 상태를 확인하고 DNA 검사를 통해 골수 세포가 자신의 세포인지 아니면 자신의 세포인지 확인합니다. NK 세포 기증자. 골수 흡인/생검을 채취하기 위해 둔부 또는 기타 부위를 마취제로 마취하고 소량의 골수와 뼈를 큰 바늘을 통해 빼냅니다.

주입된 NK 세포의 유전적 구성과 기능을 테스트하고 질병의 상태를 확인하기 위해 혈액(약 2티스푼)을 채취합니다.

치료 시작 전. 각각의 NK 세포 주입 전 및 약 1-3시간 후. +14, +16, +18, +21일에는 하루에 한 번, +56일까지 매주.

공부 기간:

귀하의 연구 참여는 Day +56에 종료됩니다.

질병이 악화되거나, 견딜 수 없는 부작용이 발생하거나, NK 세포를 충분히 채취할 수 없거나, 연구 지침을 따르지 못할 경우 조기에 연구를 중단합니다.

이것은 조사 연구입니다. 시타라빈, 플루다라빈 및 필그라스팀은 FDA 승인을 받았으며 AML 치료에 상업적으로 이용 가능합니다. 이 연구의 조사 부분은 암이 재발하는 것을 방지하는 데 도움을 줄 수 있는 최적의 NK 세포 용량을 찾는 것입니다. 연구자들이 NK 세포를 처리하는 방식은 조사용이며 FDA 승인을 받지 않았습니다.

최대 30명의 환자가 이 연구에 참여할 것입니다. 모두 세포 치료 센터(HCPA)에 등록됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (예상)

30

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 브라질
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, 브라질, 90035-903
        • Centro Terapia e Tecnologia Celular

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

1년 (어린이, 성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

달리 명시되지 않는 한, 림프구 고갈 컨디셔닝 요법을 시작하기 전 30일 이내에 획득했습니다.

  • 캐나다 신경 척도(CNS) 질환 또는 이전의 조혈모세포 이식을 포함하여 AML이 재발한 환자로서 최소 1주기의 표준 또는 실험적 재유도 화학요법에 관해에 실패한 환자 또는 원발성 불응성 AML(최소한 유도 요법의 2주기)
  • 최고의 킬러 세포 억제 수용체(KIR) 반응성을 위해 선택된 일배체 가족 말초 혈액 기증자의 가용성.
  • 2세에서 59세 사이의 환자 연령.
  • 환자는 이 프로토콜에 따라 치료를 시작하기 4주 전에 받은 이전 세포 독성 제제의 치료 관련 독성에서 회복되어야 합니다. 단, 지속적인 질병으로 인한 혈구 감소증과 탈모증은 예외입니다.
  • "Zubrod" 성능 척도 ≤ 2 또는 "Lansky" 척도 ≥ 60.

  • 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능:

    • 성인의 경우 혈청 크레아티닌 ≤2 mg/dL.
    • 소아의 경우 혈청 크레아티닌 ≤2mg/dL 또는 연령별 정상 상한치(ULN)의 ≤2배(둘 중 작은 쪽).
    • 또는 혈청 크레아티닌이 위의 기준을 충족하지 않는 경우 24시간 크레아티닌 청소율 ≥60 mL/min/1.73m2인 경우 환자가 적합합니다.
  • 다음과 같이 정의되는 적절한 간 기능: 연령에 따른 총 빌리루빈 ≤2 mg/dL 및 혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT)(ALT) ≤2.5 x ULN(길버트병 또는 원발성 질환으로 인한 비정상적인 간 기능 제외).
  • 약물 및 맥박 산소 측정법에 의해 제어되는 폐 증상 ≥ 92% 실내 공기.
  • 뉴욕 심장 협회 분류 < III
  • 가임 여성(초경 전, 폐경 후 1년 이상 또는 수술 불임으로 정의되는 비 가임 가능성)의 등록 전 2주 이내에 임신을 배제하기 위한 음성 혈청 검사.
  • 성적으로 왕성한 남성과 임신 가능성이 있는 여성은 연구자가 효과적이고 의학적으로 허용할 수 있는 피임 형태를 사용하는 데 동의해야 합니다.
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 음성 혈청학.

제외 기준:

  • 이전 FLAG 요법으로 관해 달성에 실패했습니다.
  • 이 프로토콜에 대한 치료를 시작하기 전 4주 동안 조사 요법.
  • 울혈 성 심부전증
  • 불안정 협심증
  • 심근 경색증

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: NK 세포 + 화학 요법 시작

-7일째부터 G-CSF는 절대 호중구 수(ANC)의 최하점 이후가 1000 이상일 때까지 매일 정맥으로 투여합니다. -6일 내지 -2일 플루다라빈을 30 mg/m^2로 정맥 투여함. 4시간 후 시타라빈을 2g/m^2로 정맥 투여했습니다. 자연 살해(NK) 세포 주입 총 6회 용량에 대해 0일에서 14일까지. 첫 번째 참가자 그룹은 가장 낮은 선량을 받습니다. 참을 수 없는 부작용이 나타나지 않는 한 각각의 새 그룹은 이전 그룹보다 더 많은 양을 투여받습니다. 이것은 최대 6개 용량 수준까지 또는 NK 세포의 최고 허용 용량이 발견될 때까지 계속됩니다. 1명에서 10명의 참가자가 각 용량 수준에서 치료를 받습니다.

용량 증량 스키마에 따라 총 6회 용량에 대해 0일 내지 14일에 NK 세포 주입.
생물학적: NK 세포 + 화학 요법 시작

약물: G-CSF 절대 호중구 수(ANC)의 최하점 이후가 1000 이상일 때까지 -7일부터 매일 정맥으로 G-CSF.

다른 이름들:

필그라스팀 뉴포겐 약물: -6, -5, -4, -3 및 -2일에 정맥으로 Fludarabine monophosphate 30 mg/m2.

다른 이름들:

Fludarabine Phosphate Fludara 약물: -6, -5, -4, -3 및 -2일에 정맥으로 시타라빈 2g/m^2.

다른 이름들:

Ara-C Cytosar DepoCyt 시토신 아라비노신 하이드로클로라이드 절차: 용량 증량 스키마에 따라 총 6회 용량에 대해 0일 내지 14일에 자연 살해(NK) 세포 주입 NK 세포 주입.

다른 이름들:
  • 자연살해세포

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
Fludarabine, Cytarabine 및 Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)를 사용한 유도 화학 요법 후 막 결합 인터루킨 21 (mbIL21)-확장된 일배체 NK 세포의 최대 허용 용량(MTD).
기간: 28일

최대 내약 용량은 6명의 환자가 치료를 받았고 용량 제한 독성(DLT)이 관찰된 최대 2명의 환자에서 연구된 최고 용량으로 정의됩니다.

용량 제한 독성(DLT)은 다음과 같이 정의됩니다.

NK 세포 주입과 관련된 급성 중증(등급 3 또는 4) 주입 알레르기 반응.

D+28 이후 연장된 혈구감소증. 호중구 감소증이 28일째에도 여전히 존재하는 경우, 이는 DLT로서 장기간 호중구 감소증의 지정을 촉발할 것입니다. 호중구 수가 28일까지 회복되면 DLT가 발생하지 않습니다. 두 경우 모두 28일 이후의 호중구 회복 상태는 28일에 DLT 지정 또는 DLT 없음 지정을 변경하지 않습니다.

급성 GvHD 전체 등급 3 또는 4. NK 세포 주입과 관련된 심각한(등급 3 또는 4) 예상치 못한 독성.
28일

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
NK 세포 주입 후 완전 관해(CR) 평가
기간: 기준일 최대 56일
완전 관해(CR)가 있는 참가자의 백분율: 골수 흡인 - 5% 미만의 백혈병 모세포. 호중구 회복 후 및/또는 28일 후 질병 평가, 둘 중 더 빠른 것: 1. 일방적 골수 생검 및 세포학, 유세포 분석, 최소 잔류 질환 MRD, 키메라 현상, 세포 유전학 및 FISH(형광 원위치 하이브리드화)(알려진 종양 표지자에 대한)를 위한 흡인 ). 2. Day +28까지 회복되지 않으면 호중구 회복 시점 또는 Day +56 중 빠른 시점에 두 번째 골수를 채취합니다. Kaplan-Meier 추정기로 추정하고 95% 신뢰 구간으로 표로 만든 CR.
기준일 최대 56일
기증자 NK 세포 확장
기간: 28일
기증자 NK 세포 확장은 주입 후 수준 이상으로 증가하는 절대 순환 기증자 유래 NK 세포 수로 정의됩니다. 95% 신뢰 구간으로 추정된 생체 내 NK 세포 확장에 성공한 환자의 비율. 순환하는 NK 세포의 기원과 수를 결정하기 위해 사용되는 다음의 키메라 방법. 키메라 현상은 일배체형 특이적 항체를 사용하는 유동 세포측정법에 의해 결정될 수 있습니다. 키메라 현상은 짧은 직렬 반복(STR) 다형성에 의해 결정될 수 있습니다. 기증자와 수용자 사이에 성별 불일치가 있는 경우 성염색체의 빈도 결정에 기초한 분석이 사용될 수 있습니다.
28일

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

수사관

  • 수석 연구원: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 4월 1일

기본 완료 (실제)

2019년 9월 30일

연구 완료 (예상)

2020년 9월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2016년 6월 17일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2016년 6월 17일

처음 게시됨 (추정)

2016년 6월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2019년 10월 15일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2019년 10월 11일

마지막으로 확인됨

2019년 9월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 10-0457

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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