白细胞介素 21 (IL-21) - 用于诱导急性髓性白血病的扩增自然杀伤细胞
IL-21-扩增的自然杀伤细胞诱导复发/难治性急性髓性白血病的安全性和可行性的 I/II 期临床试验
复发性急性成髓细胞白血病 (AML) 需要在异基因造血干细胞移植 (HSCT) 之前得到缓解才能获得最佳存活率，但这种疾病对化疗的反应很差。 人类白细胞抗原 (HLA) 半相合、自然杀伤 (NK) 富集的外周血细胞输注在预后不良的 AML 患者中显示出安全性。 虽然没有为这样的评估提供动力，但该试验显示出有希望但在缓解率方面没有统计学意义的趋势。 NK 细胞疗法受到白细胞去除术可获得的少量 NK 细胞的限制。 我们现在已经证明，大量的 NK 细胞可以通过少量抽血离体繁殖，从而避免了供体白细胞分离术的需要。 该试验的目的是确定扩增的 NK 细胞的可行性和最大耐受剂量，并评估用氟达拉滨 + 高剂量阿糖胞苷 + G-CSF (FLAG) 化疗后半相合扩增的自然杀伤细胞治疗复发/难治性 AML 的毒性（ NK）细胞。
第一个 NK 细胞剂量队列将远低于目前确定的提取 NK 细胞的安全剂量，因为扩增的 NK 细胞可能因其活化表型而增加毒性。 为了避免在次优剂量下累积患者，本研究使用基于加速滴定设计原则的剂量递增方案，以允许快速推进到当前的 NK 细胞安全剂量。
研究概览
详细说明
在实验室中从血液中培养 NK 细胞时，不匹配的 T 细胞也可能会生长，这会导致对正常组织的反应，称为移植物抗宿主病 (GvHD)。 在实验室中，T 细胞将使用特殊的磁铁和抗体包被的磁珠从细胞产品中去除。 然后将药物阿地白介素 (interleukin-2) 添加到 NK 细胞中以改善其功能。 在提供给您之前，阿地白介素会从细胞产品中洗掉。
NK 细胞将捐献自一位家庭成员，该成员的血液中具有某种称为 HLA 的基因类型，与您的部分匹配。
如果您同意参加本研究，将根据您加入本研究的时间为您分配一定剂量水平的 NK 细胞。 第一组参与者将接受最低剂量水平。 如果没有出现无法忍受的副作用，每个新组将接受比之前组更高的剂量。 这将持续多达 6 个剂量水平或直到找到 NK 细胞的最高耐受剂量。 每个剂量水平将治疗一 (1) 至 10 名参与者。
您接受第一次 NK 细胞输注的那一天称为第 0 天。您接受 NK 细胞输注之前的那几天称为负日 (D-)。 您接受 NK 细胞输注后的日子称为加数日 (D+)。
研究药物管理局：
第-7 天，您将被送入医院并通过静脉输液补充水分。
在第 -6、-5、-4、-3 和 -2 天，您将在大约 30 分钟内通过静脉注射氟达拉滨。 大约 4 小时后，您将在大约 1 小时内通过静脉注射阿糖胞苷。 如果您年满 60 岁或以上，您将在第 -2 天“休息”（不接受化疗）。
在第 -1 天，您将休息。
每周三 (3) 次，持续 2 周，您将在 30 分钟内通过静脉接收 NK 细胞。 您将获得标准药物以帮助降低副作用的风险。 您可以向研究人员询问有关药物给药方式及其风险的信息。
从第 -7 天开始，您将每天 1 次皮下注射非格司亭，一直持续到您的白细胞水平足够高。 非格司亭旨在帮助白细胞的生长。
考察访问：
治疗开始前：
您的病史将被记录下来。 您将进行身体检查，包括测量您的生命体征（血压、心率、体温和呼吸频率）。
将抽取血液（约 2 茶匙）进行常规检查。
每次 NK 细胞输注前：
您的病史将被记录下来。 您将进行身体检查，包括测量您的生命体征。 将抽取血液（约 2 茶匙）进行常规检查。 通过将传感器放在指尖上，可以测量血液中的氧气量。
每周两次，当您的血细胞计数较低时，您将抽血（约 2 茶匙）进行常规检查。
一旦您的血液计数足够高，您将每周一次抽血（约 2 茶匙）进行常规检查，直到第 +56 天。
一旦您的血细胞计数足够高或在第 +28 天左右（以较早者为准），您将进行骨髓抽吸和活组织检查以检查疾病状态，并进行 DNA 测试以检查您骨髓中的细胞是您的还是您的NK 细胞供体。 为了收集骨髓抽吸/活组织检查，臀部或其他部位的区域会被麻醉剂麻醉，并通过大针抽取少量骨髓和骨骼。
将抽取血液（约 2 茶匙）来测试注入的 NK 细胞的基因组成和功能，并检查疾病的状态：
治疗开始前。 每次 NK 细胞输注之前和之后约 1-3 小时。 在第 +14、+16、+18、+21 天每天一次，然后每周一次，直到第 +56 天。
学习时间：
您对研究的参与将在第 +56 天结束。
如果疾病恶化，如果出现无法忍受的副作用，如果无法收集到足够的 NK 细胞，或者如果您无法遵循研究指导，您将提前退出研究。
这是一项调查研究。 阿糖胞苷、氟达拉滨和非格司亭已获得 FDA 批准并可商购用于治疗 AML。 这项研究的研究部分是寻找最佳剂量的 NK 细胞，以帮助预防癌症复发。 研究人员处理 NK 细胞的方式尚处于研究阶段，并未获得 FDA 批准。
多达 30 名患者将参加这项研究。 所有人都将在细胞治疗中心 (HCPA) 注册
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Rio Grande Do Sul
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Porto Alegre、Rio Grande Do Sul、巴西、90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
除非另有说明，否则在开始淋巴耗竭预处理方案前 30 天内获得。
- 复发性 AML 患者，包括加拿大神经病学量表 (CNS) 疾病或既往造血干细胞移植，至少一个周期的标准或实验性再诱导化疗未能缓解，或原发性难治性 AML（至少未能缓解至两个周期的诱导治疗）
- 选择具有最佳杀伤细胞抑制受体 (KIR) 反应性的半相合家族外周血供体的可用性。
- 患者年龄在 2 至 59 岁之间，包括在内。
- 患者必须已经从根据本方案开始治疗前 4 周内接受过的先前细胞毒性药物的治疗相关毒性中恢复过来，但持续性疾病导致的血细胞减少和脱发除外。
- “Zubrod”性能等级 ≤ 2 或“Lansky”等级 ≥ 60。
足够的肾功能定义为：
- 成人血清肌酐≤2 mg/dL。
- 儿童血清肌酐≤2 mg/dL 或≤2 倍正常值上限 (ULN)（以较小者为准）。
- 或者，如果血清肌酐不符合上述标准，如果 24 小时肌酐清除率≥60 mL/min/1.73m2，则患者符合条件。
- 足够的肝功能，定义为：总胆红素≤2 mg/dL 和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) (ALT) ≤ 2.5 x ULN 适合年龄（除非吉尔伯特病或因原发疾病导致的肝功能异常）。
- 肺部症状通过药物和脉搏血氧仪控制 ≥ 92% 室内空气。
- 纽约心脏协会分类 < III
- 有生育能力的女性（非生育能力定义为初潮前、绝经后一年以上或手术绝育）在登记前 2 周内进行阴性血清检测以排除怀孕。
- 性活跃的男性和有生育能力的女性必须同意使用研究者认为有效且医学上可接受的避孕方式。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阴性。
排除标准：
- 任何先前的 FLAG 治疗均未能获得缓解。
- 根据本方案开始治疗前 4 周内的研究性治疗。
- 充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛
- 心肌梗塞
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：NK细胞+化疗开始
从第 -7 天开始，每天通过静脉注射 G-CSF，直到中性粒细胞绝对计数 (ANC) 达到或超过 1000 的最低点后。 第 -6 天至第 -2 天，氟达拉滨以 30 mg/m^2 静脉给药。 四小时后，阿糖胞苷以 2 g/m^2 静脉给药。 自然杀伤 (NK) 细胞输注第 0 至 14 天，共 6 剂。 第一组参与者接受最低剂量水平。 如果没有观察到无法忍受的副作用，每个新组都会接受比之前的组更高的剂量。 这将持续多达 6 个剂量水平或直到找到 NK 细胞的最高耐受剂量。 每个剂量水平将治疗一 (1) 至 10 名参与者。 根据剂量递增方案，在第 0 至 14 天输注 NK 细胞，总共 6 剂。 |
药物：G-CSF 从第 -7 天开始每天通过静脉注射 G-CSF，直到中性粒细胞绝对计数 (ANC) 达到最低点后等于或超过 1000。 其他名称： 非格司亭 Neupogen 药物：在第 -6、-5、-4、-3 和 -2 天静脉注射氟达拉滨 30 mg/m2。 其他名称： Fludarabine Phosphate Fludara 药物：在第 -6、-5、-4、-3 和 -2 天静脉注射阿糖胞苷 2 g/m^2。 其他名称： Ara-C Cytosar DepoCyt Cytosine arabinosine hydrochloride 程序：自然杀伤 (NK) 细胞输注 NK 细胞输注在第 0 至 14 天，根据剂量递增方案总共 6 剂。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 进行诱导化疗后，膜结合白细胞介素 21 (mbIL21) 扩增的半相合 NK 细胞的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：28天
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最大耐受剂量定义为研究的最高剂量，其中 6 名患者已接受治疗，最多 2 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。 剂量限制性毒性 (DLT) 定义为： 与 NK 细胞输注相关的急性严重（3 级或 4 级）输注过敏反应。 血细胞减少持续超过 D+28。 如果中性粒细胞减少症在第 28 天仍然存在，这将触发将长期中性粒细胞减少症指定为 DLT。 如果中性粒细胞计数在第 28 天恢复，则不会发生 DLT。 在任何一种情况下，第 28 天后的中性粒细胞恢复状态都不会改变第 28 天做出的 DLT 或无 DLT 的指定。 急性 GvHD 总体 3 级或 4 级。与 NK 细胞输注相关的严重（3 级或 4 级）意外毒性。 |
28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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NK 细胞输注后的完全缓解 (CR) 评估
大体时间：截至第 56 天的基线
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完全缓解 (CR) 的参与者百分比：骨髓抽吸 - 少于 5% 的白血病原始细胞。
中性粒细胞恢复后和/或第 28 天（以较早者为准）的疾病评估： 1. 单侧骨髓活检和抽吸用于细胞学、流式细胞术、微小残留病 MRD、嵌合体、细胞遗传学和荧光原位杂交 (FISH)（针对已知肿瘤标志物） ).
2. 如果到第+28 天还没有恢复，那么将在中性粒细胞恢复或第+56 天（以较早者为准）时获得第二份骨髓。
使用 Kaplan-Meier 估计器估计 CR，并以 95% 置信区间制表。
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截至第 56 天的基线
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供体 NK 细胞扩增
大体时间：28天
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供体 NK 细胞扩增定义为绝对循环供体来源的 NK 细胞计数增加到输注后水平以上。
以 95% 置信区间估计体内 NK 细胞扩增成功的患者比例。
以下嵌合方法用于确定循环 NK 细胞的来源和数量。
嵌合体可以使用单倍型特异性抗体通过流式细胞术来确定。
嵌合现象可由短串联重复 (STR) 多态性决定。
当供体和受体之间存在性别不匹配时，可以使用基于确定性染色体频率的测定。
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28天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lucia Silla, Doctor、Hospital De Clinicas De Porto Alegre
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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急性髓性白血病的临床试验
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