Интерлейкин-21 (IL-21) - расширенные натуральные клетки-киллеры для индукции острого миелоидного лейкоза
Клинические испытания фазы I/II по проверке безопасности и применимости IL-21-размноженных естественных клеток-киллеров для индукции рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза
Рецидивирующий острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) требует ремиссии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для оптимальной выживаемости, но это заболевание с плохим ответом на химиотерапию. Инфузии клеток периферической крови, обогащенные гаплоидентичными человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA), натуральными киллерами (NK), показали безопасность у пациентов с неблагоприятным прогнозом ОМЛ. Несмотря на то, что такая оценка не проводилась, это исследование показало многообещающую, но не статистически значимую тенденцию к частоте ремиссий. Терапия NK-клетками была ограничена небольшим количеством NK-клеток, достигаемым с помощью лейкафереза. Теперь мы продемонстрировали, что большое количество NK-клеток может быть размножено ex vivo из взятия крови небольшого объема, что устраняет необходимость в донорском лейкаферезе. Целью этого исследования является определение осуществимости и максимально переносимой дозы размноженных NK-клеток и оценка токсичности лечения рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ химиотерапией флударабин + высокие дозы цитарабина + G-CSF (FLAG) с последующим введением гаплоидентичных размноженных естественных киллеров (FLAG). НК) клетки.
Дозировка первой когорты NK-клеток будет значительно ниже установленной в настоящее время безопасной дозы NK-клеток, полученных в результате фереза, поскольку размноженные NK-клетки могут иметь повышенную токсичность из-за их активированного фенотипа. Во избежание увеличения количества пациентов, получающих субоптимальные дозы, в этом исследовании используется схема повышения дозы, основанная на принципах ускоренного титрования, позволяющая быстро повысить до текущей безопасной дозы NK-клеток.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
При выращивании NK-клеток из крови в лаборатории также могут расти несовпадающие Т-клетки, что может вызвать реакцию против нормальной ткани, называемую болезнью трансплантата против хозяина (РТПХ). В лаборатории Т-клетки будут удалены из клеточного продукта с помощью специальных магнитов и магнитных шариков, покрытых антителами. Затем к NK-клеткам добавляют препарат альдеслейкин (интерлейкин-2) для улучшения их функции. Альдеслейкин будет вымыт из клеточного продукта до того, как он будет дан вам.
NK-клетки будут переданы от члена семьи, у которого в крови есть определенный генетический тип, называемый HLA, который частично совпадает с вашим.
Если вы согласитесь принять участие в этом исследовании, вам будет назначен уровень дозы NK-клеток в зависимости от того, когда вы присоединились к этому исследованию. Первая группа участников получит самый низкий уровень дозы. Каждая новая группа будет получать более высокую дозу, чем предыдущая группа, если не было замечено непереносимых побочных эффектов. Это будет продолжаться до 6 уровней дозы или до тех пор, пока не будет найдена самая высокая переносимая доза NK-клеток. На каждом уровне дозы будет проходить лечение от одного (1) до 10 участников.
День, когда вы получаете первую инфузию NK-клеток, называется днем 0. Дни до того, как вы получите инфузию NK-клеток, называются минусовыми днями (D-). Дни после введения инфузии NK-клеток называются плюсовыми днями (D+).
Администрация по исследованию лекарственных средств:
На -7 день вас поместят в больницу и введут жидкости внутривенно для обезвоживания.
В дни -6, -5, -4, -3 и -2 вы будете получать флударабин внутривенно в течение примерно 30 минут. Примерно через 4 часа вы получите цитарабин внутривенно в течение примерно 1 часа. Если вам 60 лет или больше, вы будете «отдыхать» (не получать химиотерапию) на День -2.
В День -1 вы будете отдыхать.
Три (3) раза в неделю в течение 2 недель вы будете получать NK-клетки внутривенно в течение 30 минут. Вам дадут стандартные лекарства, чтобы снизить риск побочных эффектов. Вы можете запросить у исследовательского персонала информацию о том, как даются лекарства, и о связанных с ними рисках.
Вы будете получать филграстим в виде инъекций под кожу 1 раз в день, начиная с 7-го дня и продолжая до тех пор, пока уровень лейкоцитов не станет достаточно высоким. Филграстим предназначен для помощи в росте лейкоцитов.
Учебные визиты:
До начала лечения:
Ваша история болезни будет записана. Вам предстоит медицинский осмотр, в том числе измерение основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура и частота дыхания).
Кровь (около 2 чайных ложек) будет взята для обычных анализов.
Перед каждой инфузией NK-клеток:
Ваша история болезни будет записана. Вам предстоит медицинский осмотр, в том числе измерение основных показателей жизнедеятельности. Кровь (около 2 чайных ложек) будет взята для обычных анализов. Количество кислорода в крови будет измеряться путем размещения датчика на кончике пальца.
Дважды в неделю, пока показатели крови низкие, у вас будут брать кровь (около 2 чайных ложек) для плановых анализов.
Как только ваши анализы крови станут достаточно высокими, у вас будут брать кровь (около 2 чайных ложек) для обычных анализов один раз в неделю до дня +56.
Как только ваши показатели крови станут достаточно высокими или примерно на 28-й день (в зависимости от того, что наступит раньше), вам сделают аспирацию костного мозга и биопсию, чтобы проверить статус заболевания, и тесты ДНК, чтобы проверить, принадлежат ли клетки в вашем костном мозге вашим или вашим Донорские NK-клетки. Для забора аспирации/биопсии костного мозга область бедра или другого участка обезболивают анестетиком, а небольшое количество костного мозга и кости извлекают через большую иглу.
Будет взята кровь (около 2 чайных ложек) для проверки генетического состава и функции введенных NK-клеток, а также для проверки статуса заболевания:
До начала лечения. До и примерно через 1-3 часа после каждой инфузии NK-клеток. Раз в день в дни +14, +16, +18, +21, а затем еженедельно до дня +56.
Продолжительность обучения:
Ваше участие в исследовании закончится в День +56.
Вы будете исключены из исследования досрочно, если болезнь ухудшится, если возникнут непереносимые побочные эффекты, если не удастся собрать достаточное количество NK-клеток или если вы не сможете следовать указаниям исследования.
Это исследовательское исследование. Цитарабин, флударабин и филграстим одобрены FDA и коммерчески доступны для лечения ОМЛ. Исследовательская часть этого исследования заключается в том, чтобы найти наилучшую дозу NK-клеток, которую можно вводить с целью предотвращения рецидива рака. Способ, которым исследователи обрабатывают NK-клетки, является исследовательским и не одобрен FDA.
В этом исследовании примут участие до 30 пациентов. Все они будут зачислены в Центр клеточной терапии (HCPA).
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Бразилия, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Получено в течение 30 дней до начала режима кондиционирования с лимфоистощением, если не указано иное.
- Пациенты с рецидивом ОМЛ, включая заболевание по Канадской неврологической шкале (ЦНС) или предшествующую трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у которых не наступила ремиссия по крайней мере после одного цикла стандартной или экспериментальной реиндукционной химиотерапии, или первичный рефрактерный ОМЛ (первичный ОМЛ, ремиссия которого не достигла по крайней мере два цикла индукционной терапии)
- Наличие гаплоидентичного семейного донора периферической крови, отобранного по максимально возможной реактивности рецептора, ингибирующего клетки-киллеры (KIR).
- Возраст пациентов от 2 до 59 лет включительно.
- Пациент должен оправиться от связанной с лечением токсичности предшествующих цитотоксических агентов, полученных за 4 недели до начала лечения по этому протоколу, за исключением цитопений, возникающих в результате персистирующего заболевания, и алопеции.
- По шкале «Зуброд» ≤ 2 или по шкале «Ланского» ≥ 60.
Адекватная функция почек определяется как:
- Креатинин сыворотки ≤2 мг/дл для взрослых.
- Креатинин сыворотки ≤2 мг/дл или ≤2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для возраста (в зависимости от того, что меньше) для детей.
- Или, если креатинин сыворотки не соответствует вышеуказанным критериям, пациент будет иметь право на участие, если 24-часовой клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2.
- Адекватная функция печени, определяемая как: общий билирубин ≤2 мг/дл и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (ALT) ≤2,5 x ULN для возраста (за исключением болезни Жильбера или нарушения функции печени из-за основного заболевания).
- Легочные симптомы контролируются с помощью лекарств и пульсоксиметрии ≥ 92% комнатного воздуха.
- Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации < III
- Отрицательный тест сыворотки для исключения беременности в течение 2 недель до регистрации у женщин с детородным потенциалом (недетородный потенциал определяется как предменархальный период, постменопаузальный период более одного года или стерилизованные хирургическим путем).
- Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование формы контрацепции, которую Исследователь считает эффективной и приемлемой с медицинской точки зрения.
- Отрицательная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Критерий исключения:
- Не удалось достичь ремиссии с любой предыдущей терапией FLAG.
- Исследовательская терапия за 4 недели до начала лечения по этому протоколу.
- Хроническая сердечная недостаточность
- Нестабильная стенокардия
- Инфаркт миокарда
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: NK-клетки + начало химиотерапии
Начиная с 7-го дня, Г-КСФ ежедневно внутривенно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) после надира не станет равным или выше 1000. День -6 до дня -2 Флударабин вводят внутривенно в дозе 30 мг/м^2. Через четыре часа цитарабин вводят внутривенно в дозе 2 г/м^2. Инфузия естественных клеток-киллеров (NK) с 0 по 14 дни, всего 6 доз. Первая группа участников получает самый низкий уровень дозы. Каждая новая группа получает более высокую дозу, чем предыдущая группа, если не было замечено непереносимых побочных эффектов. Это будет продолжаться до 6 уровней дозы или до тех пор, пока не будет найдена самая высокая переносимая доза NK-клеток. На каждом уровне дозы будет проходить лечение от одного (1) до 10 участников. Инфузия NK-клеток в дни с 0 по 14, всего 6 доз в соответствии со схемой повышения дозы. |
Лекарственное средство: Г-КСФ Г-КСФ ежедневно внутривенно, начиная с 7-го дня, пока абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) после надира не станет равным или выше 1000. Другие имена: Препарат Филграстим Нейпоген: флударабин монофосфат 30 мг/м2 внутривенно в дни -6, -5, -4, -3 и -2. Другие имена: Флударабин фосфат Препарат Флудара: цитарабин 2 г/м^2 внутривенно в дни -6, -5, -4, -3 и -2. Другие имена: Ara-C Cytosar DepoCyt Гидрохлорид цитозина арабинозина Процедура: Инфузия естественных клеток-киллеров (NK) Инфузия NK-клеток в дни с 0 по 14, всего 6 доз в соответствии со схемой повышения дозы.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза (МПД) мембраносвязанных интерлейкином 21 (mbIL21) расширенных гаплоидентичных NK-клеток после индукционной химиотерапии флударабином, цитарабином и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF).
Временное ограничение: 28 дней
|
Максимально переносимая доза определяется как самая высокая изучаемая доза, при которой получали лечение 6 пациентов и не более чем у 2 пациентов наблюдалась дозолимитирующая токсичность (ДЛТ). Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как: Острая тяжелая (3 или 4 степени) инфузионная аллергическая реакция, связанная с инфузией NK-клеток. Длительная цитопения после Д+28. Если нейтропения все еще присутствует на 28-й день, это приведет к назначению длительной нейтропении как DLT. Если количество нейтрофилов восстановилось к 28 дню, то DLT не произойдет. В любом случае статус восстановления нейтрофилов после 28-го дня не изменит назначение DLT или отсутствие DLT на 28-й день. Острая РТПХ общей степени 3 или 4. Тяжелая (степень 3 или 4) неожиданная токсичность, связанная с инфузией NK-клеток. |
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Полная оценка ремиссии (CR) после инфузии NK-клеток
Временное ограничение: Исходный уровень до 56-го дня
|
Процент участников с полной ремиссией (CR): Аспирация костного мозга - Менее 5% лейкемических бластов.
Оценка заболевания после восстановления нейтрофилов или на 28-й день, в зависимости от того, что наступит раньше: 1. Односторонняя биопсия костного мозга и аспирация для цитологии, проточной цитометрии, MRD с минимальной остаточной болезнью, химеризма, цитогенетики и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (для известных опухолевых маркеров). ).
2. Если восстановление не произошло на +28 день, то второй костный мозг будет получен во время восстановления нейтрофилов или на +56 день, в зависимости от того, что наступит раньше.
CR оценен с помощью оценки Каплана-Мейера и сведен в таблицу с 95% доверительными интервалами.
|
Исходный уровень до 56-го дня
|
|
Расширение донорских NK-клеток
Временное ограничение: 28 дней
|
Экспансия донорских NK-клеток определяется как абсолютное количество циркулирующих донорских NK-клеток, которое превышает уровень после инфузии.
Доля пациентов с успешной экспансией NK-клеток in vivo оценивается с доверительным интервалом 95%.
Следующие методы химеризма использовались для определения происхождения и количества циркулирующих NK-клеток.
Химеризм можно определить с помощью проточной цитометрии с использованием гаплотип-специфических антител.
Химеризм может определяться полиморфизмом коротких тандемных повторов (STR).
При несовпадении полов между донором и реципиентом можно использовать анализы, основанные на определении частоты половых хромосом.
|
28 дней
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 10-0457
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .