Interleucina-21 (IL-21) - Células Natural Killer Expandidas para Indução de Leucemia Mielóide Aguda
Um Ensaio Clínico Fase I/II Testando a Segurança e Viabilidade de Células Natural Killer Expandidas IL-21 para a Indução de Leucemia Mielóide Aguda Recidivante/Refratária
A leucemia mieloblástica aguda recidivante (LMA) requer remissão antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) para uma sobrevida ideal, mas é uma doença com resposta insatisfatória à quimioterapia. As infusões de células sanguíneas periféricas enriquecidas com antígeno leucocitário humano (HLA) haploidêntico (NK) demonstraram segurança em pacientes com LMA de prognóstico ruim. Embora não tenha poderes para tal avaliação, este estudo mostrou uma tendência promissora, mas não estatisticamente significativa, na taxa de remissão. A terapia com células NK foi limitada por um pequeno número de células NK atingíveis por meio de leucaférese. Agora demonstramos que um grande número de células NK pode ser propagado ex vivo a partir de uma coleta de sangue de pequeno volume, eliminando a necessidade de leucaférese do doador. O objetivo deste estudo é determinar a viabilidade e a dose máxima tolerada de células NK expandidas e estimar a toxicidade do tratamento de LMA recidivante/refratária com quimioterapia com fludarabina + citarabina em alta dose + G-CSF (FLAG) seguida de assassino natural expandido haploidêntico ( células NK).
A primeira coorte de dosagem de células NK estará bem abaixo da dose segura atualmente estabelecida de células NK derivadas de férese, pois as células NK expandidas podem ter maior toxicidade devido ao seu fenótipo ativado. A fim de evitar o acúmulo de pacientes em doses subótimas, um esquema de escalonamento de dose baseado nos princípios de um projeto de titulação acelerada é usado neste estudo para permitir o avanço rápido até a dose segura atual de células NK.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Ao crescer as células NK a partir do sangue no laboratório, as células T incompatíveis também podem crescer, o que pode causar uma reação contra o tecido normal chamada doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD). No laboratório, as células T serão removidas do produto celular usando ímãs especiais e esferas magnéticas revestidas com anticorpos. A droga aldesleucina (interleucina-2) é então adicionada às células NK para melhorar sua função. A aldesleucina será eliminada do produto celular antes de ser administrada a você.
As células NK serão doadas por um membro da família que tem um certo tipo genético no sangue chamado HLA que corresponde parcialmente ao seu.
Se você concordar em participar deste estudo, será atribuído a você um nível de dose de células NK com base em quando você ingressou neste estudo. O primeiro grupo de participantes receberá o nível de dose mais baixo. Cada novo grupo receberá uma dose maior do que o grupo anterior, se nenhum efeito colateral intolerável for observado. Isso continuará por até 6 níveis de dose ou até que a dose tolerável mais alta de células NK seja encontrada. Um (1) a 10 participantes serão tratados em cada nível de dose.
O dia em que você recebe a primeira infusão de células NK é chamado de Dia 0. Os dias antes de receber a infusão de células NK são chamados de dias negativos (D-). Os dias após receber a infusão de células NK são chamados de dias positivos (D+).
Administração do medicamento do estudo:
No dia -7, você será internado no hospital e receberá fluidos pela veia para hidratá-lo.
Nos dias -6, -5, -4, -3 e -2, você receberá fludarabina por via intravenosa durante cerca de 30 minutos. Cerca de 4 horas depois, você receberá citarabina por via intravenosa durante cerca de 1 hora. Se você tem 60 anos ou mais, irá "descansar" (não receberá quimioterapia) no Dia -2.
No dia -1, você descansará.
Três (3) vezes por semana durante 2 semanas, você receberá células NK pela veia durante 30 minutos. Você receberá medicamentos padrão para ajudar a diminuir o risco de efeitos colaterais. Você pode pedir à equipe do estudo informações sobre como os medicamentos são administrados e seus riscos.
Você receberá filgrastim como uma injeção sob a pele 1 vez ao dia, começando no Dia -7 e continuando até que seus níveis de glóbulos brancos estejam altos o suficiente. Filgrastim foi concebido para ajudar no crescimento dos glóbulos brancos.
Visitas de estudo:
Antes do início do tratamento:
Seu histórico médico será registrado. Você fará um exame físico, incluindo a medição de seus sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e frequência respiratória).
Sangue (cerca de 2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
Antes de cada infusão de células NK:
Seu histórico médico será registrado. Você fará um exame físico, incluindo a medição de seus sinais vitais. Sangue (cerca de 2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina. A quantidade de oxigênio no sangue será medida colocando um sensor na ponta do dedo.
Duas vezes por semana, enquanto suas contagens sanguíneas estiverem baixas, você terá sangue (cerca de 2 colheres de chá) coletado para exames de rotina.
Assim que suas contagens de sangue estiverem altas o suficiente, você terá sangue (cerca de 2 colheres de chá) coletado para testes de rotina uma vez por semana até o dia +56.
Assim que suas contagens de sangue estiverem altas o suficiente ou por volta do dia +28 (o que ocorrer primeiro), você fará uma aspiração e biópsia da medula óssea para verificar o status da doença e testes de DNA para verificar se as células da medula óssea são suas ou suas doadores de células NK. Para coletar uma aspiração/biópsia de medula óssea, uma área do quadril ou outro local é anestesiada com anestésico e uma pequena quantidade de medula óssea e osso é retirada por meio de uma agulha grande.
O sangue (cerca de 2 colheres de chá) será coletado para testar a composição genética e a função das células NK infundidas e para verificar o estado da doença:
Antes do início do tratamento. Antes e cerca de 1-3 horas após cada infusão de células NK. Uma vez por dia nos dias +14, +16, +18, +21 e depois semanalmente até o dia +56.
Duração do estudo:
Sua participação no estudo terminará no dia +56.
Você será retirado do estudo mais cedo se a doença piorar, se ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis, se não for possível coletar células NK suficientes ou se você não conseguir seguir as instruções do estudo.
Este é um estudo investigativo. A citarabina, a fludarabina e o filgrastim são aprovados pela FDA e estão disponíveis comercialmente para o tratamento da LMA. A parte investigativa deste estudo é encontrar a melhor dose de células NK que pode ser administrada com o objetivo de ajudar a prevenir a recidiva do câncer. A forma como os pesquisadores processam as células NK é experimental e não é aprovada pela FDA.
Até 30 pacientes participarão deste estudo. Todos serão matriculados no Centro de Terapia Celular (HCPA)
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Rio Grande Do Sul
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Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasil, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Obtidos até 30 dias antes do início do regime de condicionamento de depleção linfoide, a menos que especificado de outra forma.
- Pacientes com recidiva de LMA, incluindo doença da Escala Neurológica Canadense (CNS) ou transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas, que falhou a remissão para pelo menos um ciclo de quimioterapia de reindução padrão ou experimental, ou LMA primária refratária (LMA primária que falhou a remissão para pelo menos dois ciclos de terapia de indução)
- Disponibilidade de um doador de sangue periférico familiar haploidêntico selecionado para a melhor reatividade possível do receptor inibidor de células assassinas (KIR).
- Idade do paciente entre 2 e 59 anos, inclusive.
- O paciente deve ter se recuperado das toxicidades relacionadas ao tratamento de agentes citotóxicos anteriores recebidos nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento neste protocolo, com exceção de citopenias resultantes de doença persistente e alopecia.
- Escala de desempenho "Zubrod" ≤ 2 ou escala "Lansky" ≥ 60.
Função renal adequada definida como:
- Creatinina sérica ≤2 mg/dL para adultos.
- Creatinina sérica ≤2 mg/dL ou ≤2 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade (o que for menor) para crianças.
- Ou, se a creatinina sérica não atender aos critérios acima, o paciente será elegível se o clearance de creatinina de 24 horas for ≥60 mL/min/1,73m2.
- Função hepática adequada, definida como: bilirrubina total ≤2 mg/dL e glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (ALT) ≤2,5 x LSN para a idade (a menos que doença de Gilbert ou função hepática anormal devido a doença primária).
- Sintomas pulmonares controlados por medicação e oximetria de pulso ≥ 92% ar ambiente.
- Classificação da New York Heart Association < III
- Teste de soro negativo para descartar gravidez dentro de 2 semanas antes do registro em mulheres com potencial para engravidar (sem potencial para engravidar definido como pré-menarca, mais de um ano após a menopausa ou esterilizadas cirurgicamente).
- Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma de contracepção considerada eficaz e clinicamente aceitável pelo Investigador.
- Sorologia negativa para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Critério de exclusão:
- Falha em atingir a remissão com qualquer terapia FLAG anterior.
- Terapias em investigação nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento neste protocolo.
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Angina de peito instável
- Infarto do miocárdio
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células NK + Início da Quimioterapia
Começando no Dia -7, G-CSF diariamente pela veia até que o pós-nadir das contagens absolutas de neutrófilos (ANC) seja igual ou superior a 1000. Dia -6 a Dia -2 Fludarabina administrada por via venosa a 30 mg/m^2. Quatro horas depois Citarabina administrada por via venosa a 2 g/m^2. Infusão de células natural killer (NK) Dias 0 a 14 para 6 doses no total. O primeiro grupo de participantes recebe o nível de dose mais baixo. Cada novo grupo recebe uma dose maior do que o grupo anterior, se nenhum efeito colateral intolerável for observado. Isso continuará por até 6 níveis de dose ou até que a dose tolerável mais alta de células NK seja encontrada. Um (1) a 10 participantes serão tratados em cada nível de dose. Infusão de células NK nos dias 0 a 14 para 6 doses no total de acordo com o esquema de escalonamento de dose. |
Medicamento: G-CSF G-CSF diariamente por veia começando no Dia -7 até o nadir pós-nadir das contagens absolutas de neutrófilos (ANC) ser igual ou superior a 1000. Outros nomes: Medicamento Filgrastim Neupogen: monofosfato de fludarabina 30 mg/m2 por veia nos dias -6, -5, -4, -3 e -2. Outros nomes: Fosfato de Fludarabina Fármaco Fludara: Citarabina 2 g/m^2 por veia nos Dias -6, -5, -4, -3 e -2. Outros nomes: Ara-C Cytosar DepoCyt Citosina arabinosina cloridrato Procedimento: Infusão de Células Natural Killer (NK) Infusão de Células NK nos Dias 0 a 14 para um total de 6 doses de acordo com o esquema de escalonamento de dose.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada (MTD) de Células NK Haploidênticas Expandidas por Interleucina 21 (mbIL21) Ligada à Membrana Após Quimioterapia de Indução com Fludarabina, Citarabina e Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF).
Prazo: 28 dias
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Dose máxima tolerada definida como a dose mais alta estudada na qual 6 pacientes foram tratados e no máximo 2 pacientes com toxicidades limitantes de dose (DLTs) observadas. Uma toxicidade limitante de dose (DLT) é definida como: Reação alérgica infusional aguda grave (grau 3 ou 4) relacionada à infusão de células NK. Citopenia prolongada além de D+28. Se a neutropenia ainda estiver presente no dia 28, isso desencadeará a designação de neutropenia prolongada como DLT. Se as contagens de neutrófilos tiverem se recuperado até o dia 28, nenhum DLT terá ocorrido. Em ambos os casos, o status de recuperação de neutrófilos após o dia 28 não alterará a designação de DLT ou Sem DLT feito no dia 28. Grau geral 3 ou 4 GvHD agudo. Toxicidade inesperada grave (grau 3 ou 4) relacionada à infusão de células NK. |
28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação completa da remissão (CR) após a infusão das células NK
Prazo: Linha de base até o dia 56
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Porcentagem de participantes com remissão completa (CR): Aspiração de medula óssea - Menos de 5% de blastos leucêmicos.
Avaliação da doença após a recuperação de neutrófilos e/ou Dia 28, o que ocorrer primeiro: 1. Biópsia unilateral de medula óssea e aspirado para citologia, citometria de fluxo, Doença Residual Mínima MRD, quimerismo, citogenética e hibridização fluorescente in situ (FISH) (para marcadores tumorais conhecidos ).
2. Se a recuperação não tiver ocorrido até o dia +28, uma segunda medula óssea será obtida no momento da recuperação dos neutrófilos ou no dia +56, o que ocorrer primeiro.
CR estimado com estimador de Kaplan-Meier e tabulado com intervalos de confiança de 95%.
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Linha de base até o dia 56
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Expansão de Células NK Doadoras
Prazo: 28 dias
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Expansão de células NK do doador definida como uma contagem absoluta de células NK derivadas do doador circulante que aumenta acima do nível pós-infusão.
Proporção de pacientes com expansão bem-sucedida de células NK in vivo estimada com um intervalo de confiança de 95%.
Os seguintes métodos de quimerismo empregados para determinar a origem e o número de células NK circulantes.
O quimerismo pode ser determinado por citometria de fluxo usando anticorpos específicos de haplótipo.
O quimerismo pode ser determinado por polimorfismos de repetição em tandem curta (STR).
Quando há incompatibilidade sexual entre o doador e o receptor, podem ser usados ensaios baseados na determinação da frequência dos cromossomos sexuais.
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28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clinicas de Porto Alegre
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 10-0457
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Células NK + Início da Quimioterapia
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M.D. Anderson Cancer CenterConcluído