Interleucina-21 (IL-21): células asesinas naturales expandidas para la inducción de la leucemia mieloide aguda
Un ensayo clínico de fase I/II que prueba la seguridad y viabilidad de las células asesinas naturales expandidas con IL-21 para la inducción de la leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria
La leucemia mieloblástica aguda (LMA) recidivante requiere una remisión antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) para una supervivencia óptima, pero es una enfermedad con una respuesta deficiente a la quimioterapia. Las infusiones de células sanguíneas periféricas enriquecidas con antígeno leucocitario humano (HLA) haploidéntico y Natural Killer (NK) han demostrado ser seguras en pacientes con LMA de mal pronóstico. Aunque no fue diseñado para tal evaluación, este ensayo mostró una tendencia prometedora pero no estadísticamente significativa en la tasa de remisión. La terapia con células NK estaba limitada por las pequeñas cantidades de células NK que se podían obtener a través de la leucoféresis. Ahora hemos demostrado que un gran número de células NK se pueden propagar ex vivo a partir de una extracción de sangre de pequeño volumen, obviando la necesidad de leucoféresis del donante. El propósito de este ensayo es determinar la viabilidad y la dosis máxima tolerada de células NK expandidas y estimar la toxicidad del tratamiento de la LMA recidivante/resistente al tratamiento con fludarabina + citarabina en dosis altas + quimioterapia con G-CSF (FLAG) seguida de un asesino natural expandido haploidéntico ( células NK).
La primera cohorte de dosificación de células NK estará muy por debajo de la dosis segura establecida actualmente de células NK derivadas de aféresis, ya que las células NK expandidas pueden tener una mayor toxicidad debido a su fenotipo activado. Para evitar la acumulación de pacientes en dosis subóptimas, en este estudio se utiliza un esquema de aumento de dosis basado en los principios de un diseño de titulación acelerada para permitir el avance rápido hasta la dosis segura actual de células NK.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Mientras crecen las células NK de la sangre en el laboratorio, también pueden crecer células T no coincidentes, lo que puede causar una reacción contra el tejido normal llamada enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En el laboratorio, las células T se eliminarán del producto celular utilizando imanes especiales y perlas magnéticas recubiertas de anticuerpos. Luego se agrega el fármaco aldesleucina (interleucina-2) a las células NK para mejorar su función. La aldesleukina se eliminará del producto celular antes de dárselo.
Las células NK serán donadas por un miembro de la familia que tenga un determinado tipo genético en la sangre llamado HLA que coincida parcialmente con el suyo.
Si acepta participar en este estudio, se le asignará un nivel de dosis de células NK en función de cuándo se unió a este estudio. El primer grupo de participantes recibirá el nivel de dosis más bajo. Cada nuevo grupo recibirá una dosis más alta que el grupo anterior, si no se observaron efectos secundarios intolerables. Esto continuará hasta por 6 niveles de dosis o hasta que se encuentre la dosis tolerable más alta de células NK. Se tratarán de uno (1) a 10 participantes en cada nivel de dosis.
El día en que recibe la primera infusión de células NK se denomina Día 0. Los días antes de recibir la infusión de células NK se denominan días menos (D-). Los días posteriores a la recepción de la infusión de células NK se denominan días positivos (D+).
Administración de Medicamentos del Estudio:
El día -7, lo internarán en el hospital y le administrarán líquidos por vía intravenosa para hidratarlo.
Los días -6, -5, -4, -3 y -2, recibirá fludarabina por vía intravenosa durante unos 30 minutos. Aproximadamente 4 horas después, recibirá citarabina por vía intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Si tiene 60 años o más, "descansará" (no recibirá quimioterapia) el Día -2.
El día -1 descansarás.
Tres (3) veces a la semana durante 2 semanas, recibirá células NK por vía intravenosa durante 30 minutos. Se le administrarán medicamentos estándar para ayudar a disminuir el riesgo de efectos secundarios. Puede pedirle al personal del estudio información sobre cómo se administran los medicamentos y sus riesgos.
Recibirá filgrastim como una inyección debajo de la piel 1 vez al día, comenzando el día -7 y continuando hasta que sus niveles de glóbulos blancos sean lo suficientemente altos. Filgrastim está diseñado para ayudar con el crecimiento de glóbulos blancos.
Visitas de estudio:
Antes de que comience el tratamiento:
Se registrará su historial médico. Se le realizará un examen físico, incluida la medición de sus signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura y frecuencia respiratoria).
Se extraerá sangre (alrededor de 2 cucharaditas) para las pruebas de rutina.
Antes de cada infusión de células NK:
Se registrará su historial médico. Se le realizará un examen físico, incluida la medición de sus signos vitales. Se extraerá sangre (alrededor de 2 cucharaditas) para las pruebas de rutina. La cantidad de oxígeno en su sangre se medirá colocando un sensor en la punta de su dedo.
Dos veces por semana, mientras sus recuentos sanguíneos sean bajos, se le extraerá sangre (alrededor de 2 cucharaditas) para exámenes de rutina.
Una vez que sus recuentos sanguíneos sean lo suficientemente altos, se le extraerá sangre (alrededor de 2 cucharaditas) para pruebas de rutina una vez por semana hasta el día +56.
Una vez que sus recuentos sanguíneos sean lo suficientemente altos o alrededor del día +28 (lo que ocurra primero), se le realizará una aspiración de médula ósea y una biopsia para verificar el estado de la enfermedad y pruebas de ADN para verificar si las células en su médula ósea son suyas o de su Donante de células NK. Para recolectar una aspiración/biopsia de médula ósea, se adormece un área de la cadera u otro sitio con anestesia y se extrae una pequeña cantidad de médula ósea y hueso a través de una aguja grande.
Se extraerá sangre (alrededor de 2 cucharaditas) para evaluar la composición genética y la función de las células NK infundidas y para verificar el estado de la enfermedad:
Antes de que comience el tratamiento. Antes y alrededor de 1 a 3 horas después de cada infusión de células NK. Una vez al día los Días +14, +16, +18, +21 y luego semanalmente hasta el Día +56.
Duración de los estudios:
Su participación en el estudio terminará el día +56.
Se le retirará del estudio antes de tiempo si la enfermedad empeora, si se producen efectos secundarios intolerables, si no se pueden recolectar suficientes células NK o si no puede seguir las instrucciones del estudio.
Este es un estudio de investigación. La citarabina, la fludarabina y el filgrastim están aprobados por la FDA y están comercialmente disponibles para el tratamiento de la AML. La parte de investigación de este estudio es encontrar la mejor dosis de células NK que se puede administrar con el objetivo de ayudar a prevenir que el cáncer regrese. La forma en que los investigadores procesan las células NK es experimental y no está aprobada por la FDA.
En este estudio participarán hasta 30 pacientes. Todos estarán inscritos en el Centro de Terapia Celular (HCPA)
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Rio Grande Do Sul
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Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasil, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Obtenido dentro de los 30 días anteriores al inicio del régimen de acondicionamiento para la eliminación de linfocitos, a menos que se especifique lo contrario.
- Los pacientes con LMA recidivante, incluida la enfermedad de la Escala Neurológica Canadiense (SNC) o un trasplante previo de células madre hematopoyéticas, que no ha logrado la remisión de al menos un ciclo de quimioterapia de reinducción estándar o experimental, o LMA refractaria primaria (LMA primaria que no ha logrado la remisión de al menos un dos ciclos de terapia de inducción)
- Disponibilidad de un donante de sangre periférica familiar haploidéntico seleccionado por la mejor reactividad posible del receptor inhibidor de células asesinas (KIR).
- Edad del paciente entre 2 y 59 años, ambos inclusive.
- El paciente debe haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con el tratamiento de los agentes citotóxicos previos recibidos en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con este protocolo, con la excepción de las citopenias resultantes de la enfermedad persistente y la alopecia.
- Escala de rendimiento "Zubrod" ≤ 2 o escala "Lansky" ≥ 60.
Función renal adecuada definida como:
- Creatinina sérica ≤2 mg/dL para adultos.
- Creatinina sérica ≤2 mg/dL o ≤2 veces el límite superior normal (LSN) para la edad (el que sea menor) para niños.
- O, si la creatinina sérica no cumple con los criterios anteriores, el paciente será elegible si el aclaramiento de creatinina en 24 horas es ≥60 ml/min/1,73 m2.
- Función hepática adecuada, definida como: Bilirrubina total ≤2 mg/dL y glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (ALT) ≤2,5 x ULN para la edad (a menos que la enfermedad de Gilbert o la función hepática anormal debido a una enfermedad primaria).
- Síntomas pulmonares controlados con medicación y pulsioximetría ≥ 92% aire ambiente.
- Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York < III
- Prueba de suero negativa para descartar el embarazo dentro de las 2 semanas anteriores al registro en mujeres en edad fértil (sin potencial fértil definida como premenárquica, posmenopáusica de más de un año o esterilizada quirúrgicamente).
- Los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben aceptar usar una forma de anticoncepción que el investigador considere eficaz y médicamente aceptable.
- Serología negativa para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Criterio de exclusión:
- No logró la remisión con ninguna terapia FLAG anterior.
- Terapias en investigación en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento en este protocolo.
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Angina de pecho inestable
- Infarto de miocardio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células NK + inicio de quimioterapia
A partir del día -7, G-CSF diariamente por vía venosa hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) posterior al nadir sea igual o superior a 1000. Día -6 a Día -2 Fludarabina administrada por vía intravenosa a 30 mg/m^2. Cuatro horas después, se administró citarabina por vía intravenosa a 2 g/m^2. Infusión de células asesinas naturales (NK) Días 0 a 14 para 6 dosis en total. El primer grupo de participantes recibe el nivel de dosis más bajo. Cada nuevo grupo recibe una dosis más alta que el grupo anterior, si no se observaron efectos secundarios intolerables. Esto continuará hasta por 6 niveles de dosis o hasta que se encuentre la dosis tolerable más alta de células NK. Se tratarán de uno (1) a 10 participantes en cada nivel de dosis. Infusión de células NK en los días 0 a 14 para un total de 6 dosis de acuerdo con el esquema de escalada de dosis. |
Fármaco: G-CSF G-CSF diariamente por vía intravenosa a partir del día -7 hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) posterior al punto más bajo sea igual o superior a 1000. Otros nombres: Filgrastim Neupogen Fármaco: monofosfato de fludarabina 30 mg/m2 por vía intravenosa los días -6, -5, -4, -3 y -2. Otros nombres: Fosfato de fludarabina Fludara Medicamento: citarabina 2 g/m^2 por vía intravenosa los días -6, -5, -4, -3 y -2. Otros nombres: Ara-C Cytosar DepoCyt Cytosine arabinosine hydrochloride Procedimiento: Infusión de células asesinas naturales (NK) Infusión de células NK en los días 0 a 14 para un total de 6 dosis de acuerdo con el esquema de aumento de dosis.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de interleucina unida a la membrana 21 (mbIL21)-células NK haploidénticas expandidas después de la quimioterapia de inducción con fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Periodo de tiempo: 28 días
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La dosis máxima tolerada se define como la dosis más alta estudiada en la que se han tratado 6 pacientes y se han observado como máximo 2 pacientes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT). Una toxicidad limitante de dosis (DLT) se define como: Reacción alérgica a la infusión aguda grave (grado 3 o 4) relacionada con la infusión de células NK. Citopenia prolongada más allá de D+28. Si la neutropenia todavía está presente en el día 28, eso activará la designación de neutropenia prolongada como DLT. Si los recuentos de neutrófilos se han recuperado para el día 28, entonces no habrá ocurrido DLT. En cualquier caso, el estado de recuperación de neutrófilos más allá del día 28 no cambiará la designación de DLT o No DLT realizado en el día 28. EICH aguda general de grado 3 o 4. Toxicidad inesperada grave (grado 3 o 4) relacionada con la infusión de células NK. |
28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de remisión completa (RC) después de la infusión de células NK
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 56
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Porcentaje de participantes con remisión completa (RC): Aspiración de médula ósea - Menos del 5% de blastos leucémicos.
Evaluación de la enfermedad después de la recuperación de neutrófilos y/o el día 28, lo que ocurra primero: 1. Biopsia de médula ósea unilateral y aspirado para citología, citometría de flujo, MRD de enfermedad residual mínima, quimerismo, citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH) (para marcadores tumorales conocidos). ).
2. Si no se ha producido la recuperación en el día +28, se obtendrá una segunda médula ósea en el momento de la recuperación de neutrófilos o en el día +56, lo que ocurra primero.
CR estimado con el estimador de Kaplan-Meier y tabulado con intervalos de confianza del 95%.
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Línea de base hasta el día 56
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Expansión de células NK del donante
Periodo de tiempo: 28 días
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La expansión de células NK del donante se define como un recuento absoluto de células NK circulantes derivadas del donante que aumenta por encima del nivel posterior a la infusión.
Proporción de pacientes con expansión exitosa de células NK in vivo estimada con un intervalo de confianza del 95 %.
Los siguientes métodos de quimerismo empleados para determinar el origen y el número de células NK circulantes.
El quimerismo puede determinarse mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos específicos de haplotipo.
El quimerismo puede determinarse mediante polimorfismos de repetición corta en tándem (STR).
Cuando existe una discordancia sexual entre el donante y el receptor, se pueden utilizar ensayos basados en la determinación de la frecuencia de los cromosomas sexuales.
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28 días
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 10-0457
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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