Interleukine-21 (IL-21) - Cellules tueuses naturelles étendues pour l'induction de la leucémie myéloïde aiguë
Un essai clinique de phase I/II testant l'innocuité et la faisabilité des cellules tueuses naturelles étendues à l'IL-21 pour l'induction de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire
La leucémie myéloblastique aiguë (LMA) récidivante nécessite une rémission avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour une survie optimale, mais c'est une maladie qui répond mal à la chimiothérapie. Les perfusions de cellules sanguines périphériques enrichies en antigène leucocytaire humain (HLA) haploidentiques (NK) ont montré leur innocuité chez les patients présentant une LAM à mauvais pronostic. Bien qu'il ne soit pas alimenté pour une telle évaluation, cet essai a montré une tendance prometteuse mais non statistiquement significative du taux de rémission. La thérapie par cellules NK était limitée par un petit nombre de cellules NK pouvant être atteintes par leucaphérèse. Nous avons maintenant démontré qu'un grand nombre de cellules NK peuvent être propagées ex vivo à partir d'un prélèvement sanguin de petit volume, évitant ainsi la nécessité d'une leucaphérèse du donneur. Le but de cet essai est de déterminer la faisabilité et la dose maximale tolérée de cellules NK expansées et d'estimer la toxicité du traitement de la LMA récidivante/réfractaire avec une chimiothérapie fludarabine + cytarabine à haute dose + G-CSF (FLAG) suivie d'un tueur naturel expansé haploidentique ( cellules NK).
La première cohorte de dosage de cellules NK sera bien inférieure à la dose sûre actuellement établie de cellules NK dérivées de la phérèse, car les cellules NK expansées peuvent avoir une toxicité accrue en raison de leur phénotype activé. Afin d'éviter d'accumuler des patients à des doses sous-optimales, un schéma d'escalade de dose basé sur les principes d'une conception de titrage accéléré est utilisé dans cette étude pour permettre une progression rapide jusqu'à la dose sûre actuelle de cellules NK.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Lors de la croissance des cellules NK à partir du sang en laboratoire, des cellules T non appariées peuvent également se développer, ce qui peut provoquer une réaction contre le tissu normal appelée maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). En laboratoire, les lymphocytes T seront retirés du produit cellulaire à l'aide d'aimants spéciaux et de billes magnétiques recouvertes d'anticorps. Le médicament aldesleukine (interleukine-2) est ensuite ajouté aux cellules NK pour améliorer leur fonction. L'aldesleukine sera lavée du produit cellulaire avant qu'il ne vous soit administré.
Les cellules NK seront données par un membre de la famille qui a un certain type génétique dans le sang appelé HLA qui correspond en partie au vôtre.
Si vous acceptez de participer à cette étude, vous serez affecté à un niveau de dose de cellules NK basé sur le moment où vous avez rejoint cette étude. Le premier groupe de participants recevra la dose la plus faible. Chaque nouveau groupe recevra une dose plus élevée que le groupe précédent, si aucun effet secondaire intolérable n'a été observé. Cela se poursuivra jusqu'à 6 niveaux de dose ou jusqu'à ce que la dose tolérable la plus élevée de cellules NK soit trouvée. Un (1) à 10 participants seront traités à chaque niveau de dose.
Le jour où vous recevez la première perfusion de cellules NK est appelé Jour 0. Les jours précédant la réception de votre perfusion de cellules NK sont appelés jours moins (J-). Les jours suivant la réception de la perfusion de cellules NK sont appelés jours plus (J+).
Administration des médicaments à l'étude :
Le jour -7, vous serez admis à l'hôpital et vous recevrez des fluides par veine pour vous hydrater.
Les jours -6, -5, -4, -3 et -2, vous recevrez de la fludarabine par voie veineuse pendant environ 30 minutes. Environ 4 heures plus tard, vous recevrez de la cytarabine par voie veineuse pendant environ 1 heure. Si vous avez 60 ans ou plus, vous vous "reposerez" (ne recevrez pas de chimiothérapie) le jour -2.
Le jour -1, vous vous reposerez.
Trois (3) fois par semaine pendant 2 semaines, vous recevrez des cellules NK par veine pendant 30 minutes. Vous recevrez des médicaments standard pour aider à réduire le risque d'effets secondaires. Vous pouvez demander au personnel de l'étude des informations sur la façon dont les médicaments sont administrés et leurs risques.
Vous recevrez du filgrastim sous forme d'injection sous la peau 1 fois par jour, en commençant le jour -7 et en continuant jusqu'à ce que vos taux de globules blancs soient suffisamment élevés. Le filgrastim est conçu pour aider à la croissance des globules blancs.
Visites d'étude :
Avant le début du traitement :
Vos antécédents médicaux seront enregistrés. Vous subirez un examen physique, y compris la mesure de vos signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque, température et fréquence respiratoire).
Du sang (environ 2 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine.
Avant chaque perfusion de cellules NK :
Vos antécédents médicaux seront enregistrés. Vous subirez un examen physique, y compris la mesure de vos signes vitaux. Du sang (environ 2 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine. La quantité d'oxygène dans votre sang sera mesurée en plaçant un capteur sur le bout de votre doigt.
Deux fois par semaine, pendant que votre numération globulaire est faible, vous aurez du sang (environ 2 cuillères à café) prélevé pour des tests de routine.
Une fois que votre numération globulaire est suffisamment élevée, vous aurez du sang (environ 2 cuillères à café) prélevé pour des tests de routine une fois par semaine jusqu'au jour +56.
Une fois que votre numération globulaire est suffisamment élevée ou autour du jour +28 (selon la première éventualité), vous subirez une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse pour vérifier l'état de la maladie et des tests ADN pour vérifier si les cellules de votre moelle osseuse sont les vôtres ou votre Donneur de cellules NK. Pour prélever une aspiration/biopsie de moelle osseuse, une zone de la hanche ou d'un autre site est engourdie avec un anesthésique, et une petite quantité de moelle osseuse et d'os est prélevée à travers une grosse aiguille.
Du sang (environ 2 cuillères à café) sera prélevé pour tester la composition génétique et la fonction des cellules NK infusées et pour vérifier l'état de la maladie :
Avant le début du traitement. Avant et environ 1 à 3 heures après chaque perfusion de cellules NK. Une fois par jour les jours +14, +16, +18, +21, puis une fois par semaine jusqu'au jour +56.
Durée de l'étude :
Votre participation à l'étude se terminera le jour +56.
Vous serez retiré de l'étude plus tôt si la maladie s'aggrave, si des effets secondaires intolérables se produisent, si vous ne pouvez pas collecter suffisamment de cellules NK ou si vous n'êtes pas en mesure de suivre les instructions de l'étude.
Il s'agit d'une étude expérimentale. La cytarabine, la fludarabine et le filgrastim sont approuvés par la FDA et disponibles dans le commerce pour le traitement de la LAM. La partie expérimentale de cette étude consiste à trouver la meilleure dose de cellules NK pouvant être administrée dans le but d'aider à prévenir la réapparition du cancer. La façon dont les chercheurs traitent les cellules NK est expérimentale et n'est pas approuvée par la FDA.
Jusqu'à 30 patients participeront à cette étude. Tous seront inscrits au Centre de Thérapie Cellulaire (HCPA)
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brésil, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Obtenu dans les 30 jours précédant le début du régime de conditionnement lymphodéplétif, sauf indication contraire.
- Les patients atteints de LMA en rechute, y compris la maladie de l'échelle neurologique canadienne (SNC) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, qui n'ont pas réussi à rémission à au moins un cycle de chimiothérapie de réinduction standard ou expérimentale, ou de LMA primaire réfractaire (LAM primaire qui a échoué à la rémission à au moins deux cycles de traitement d'induction)
- Disponibilité d'un donneur de sang périphérique familial haploidentique sélectionné pour sa meilleure réactivité possible au récepteur inhibiteur des cellules tueuses (KIR).
- Âge du patient entre 2 et 59 ans inclus.
- Le patient doit avoir récupéré des toxicités liées au traitement des agents cytotoxiques antérieurs reçus dans les 4 semaines précédant le début du traitement sur ce protocole, à l'exception des cytopénies résultant d'une maladie persistante et de l'alopécie.
- Échelle de performance "Zubrod" ≤ 2 ou échelle "Lansky" ≥ 60.
Fonction rénale adéquate définie comme :
- Créatinine sérique ≤ 2 mg/dL pour les adultes.
- Créatinine sérique ≤ 2 mg/dL ou ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (selon la valeur la plus basse) pour les enfants.
- Ou, si la créatinine sérique ne répond pas aux critères ci-dessus, le patient sera éligible si la clairance de la créatinine sur 24 heures est ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
- Fonction hépatique adéquate, définie comme suit : bilirubine totale ≤ 2 mg/dL et glutamate pyruvate transaminase (SGPT) (ALT) ≤ 2,5 x LSN pour l'âge (sauf si la maladie de Gilbert ou une fonction hépatique anormale due à une maladie primaire).
- Symptômes pulmonaires contrôlés par des médicaments et une oxymétrie de pouls ≥ 92 % d'air ambiant.
- Classement de la New York Heart Association < III
- Test sérique négatif pour exclure une grossesse dans les 2 semaines précédant l'enregistrement chez les femmes en âge de procréer (non-potentiel de procréer défini comme préménarché, plus d'un an après la ménopause ou stérilisé chirurgicalement).
- Les hommes et les femmes sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception considérée comme efficace et médicalement acceptable par l'investigateur.
- Sérologie négative pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Critère d'exclusion:
- Échec de l'obtention d'une rémission avec un traitement FLAG antérieur.
- Thérapies expérimentales dans les 4 semaines précédant le début du traitement selon ce protocole.
- Insuffisance cardiaque congestive
- Angine de poitrine instable
- Infarctus du myocarde
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules NK + chimiothérapie
À partir du jour -7, G-CSF quotidiennement par voie veineuse jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) après le nadir soit égal ou supérieur à 1 000. Jour -6 à Jour -2 Fludarabine administrée par voie veineuse à 30 mg/m^2. Quatre heures plus tard Cytarabine administrée par voie veineuse à 2 g/m^2. Infusion de cellules tueuses naturelles (NK) Jours 0 à 14 pour 6 doses au total. Le premier groupe de participants reçoit la dose la plus faible. Chaque nouveau groupe reçoit une dose plus élevée que le groupe précédent, si aucun effet secondaire intolérable n'a été observé. Cela se poursuivra jusqu'à 6 niveaux de dose ou jusqu'à ce que la dose tolérable la plus élevée de cellules NK soit trouvée. Un (1) à 10 participants seront traités à chaque niveau de dose. Perfusion de cellules NK les jours 0 à 14 pour 6 doses au total selon le schéma d'escalade de dose. |
Médicament : G-CSF G-CSF quotidiennement par voie intraveineuse à partir du jour -7 jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) après le nadir soit égal ou supérieur à 1 000. Autres noms: Médicament Filgrastim Neupogen : monophosphate de fludarabine 30 mg/m2 par voie intraveineuse aux jours -6, -5, -4, -3 et -2. Autres noms: Fludarabine Phosphate Médicament Fludara : Cytarabine 2 g/m^2 par veine les jours -6, -5, -4, -3 et -2. Autres noms: Ara-C Cytosar DepoCyt Chlorhydrate de cytosine arabinosine Procédure : Perfusion de cellules tueuses naturelles (NK) Perfusion de cellules NK les jours 0 à 14 pour un total de 6 doses selon le schéma d'augmentation de dose.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (DMT) d'interleukine 21 liée à la membrane (mbIL21) - Cellules NK haploidentiques expansées après chimiothérapie d'induction avec fludarabine, cytarabine et facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
Délai: 28 jours
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Dose maximale tolérée définie comme la dose la plus élevée étudiée dans laquelle 6 patients ont été traités et au plus 2 patients présentant des toxicités limitant la dose (DLT) observées. Une toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme : Réaction allergique perfusionnelle aiguë sévère (grade 3 ou 4) liée à la perfusion de cellules NK. Cytopénie prolongée au-delà de J+28. Si la neutropénie est toujours présente au jour 28, cela déclenchera la désignation de neutropénie prolongée comme DLT. Si le nombre de neutrophiles a récupéré au jour 28, aucun DLT ne s'est produit. Dans les deux cas, le statut de récupération des neutrophiles au-delà du jour 28 ne changera pas la désignation de DLT ou No DLT faite au jour 28. GvHD aiguë grade global 3 ou 4. Toxicité inattendue sévère (grade 3 ou 4) liée à la perfusion de cellules NK. |
28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la rémission complète (CR) après la perfusion des cellules NK
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 56
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Pourcentage de participants en rémission complète (RC) : Aspiration de la moelle osseuse - Moins de 5 % de blastes leucémiques.
Évaluation de la maladie après la récupération des neutrophiles et/ou le jour 28, selon la première éventualité : 1. Biopsie unilatérale de la moelle osseuse et aspiration pour la cytologie, la cytométrie en flux, la maladie résiduelle minimale MRD, le chimérisme, la cytogénétique et l'hybridation fluorescente in situ (FISH) (pour les marqueurs tumoraux connus ).
2. Si la récupération ne s'est pas produite au jour +28, une deuxième moelle osseuse sera prélevée au moment de la récupération des neutrophiles ou au jour +56, selon la première éventualité.
CR estimé avec l'estimateur de Kaplan-Meier et tabulé avec des intervalles de confiance à 95 %.
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Ligne de base jusqu'au jour 56
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Expansion des cellules NK du donneur
Délai: 28 jours
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L'expansion des cellules NK du donneur est définie comme un nombre absolu de cellules NK circulantes dérivées du donneur qui augmente au-dessus du niveau post-infusion.
Proportion de patients dont l'expansion in vivo des cellules NK a réussi, estimée avec un intervalle de confiance à 95 %.
Les méthodes de chimérisme suivantes sont utilisées pour déterminer l'origine et le nombre de cellules NK en circulation.
Le chimérisme peut être déterminé par cytométrie en flux en utilisant des anticorps spécifiques d'haplotype.
Le chimérisme peut être déterminé par de courts polymorphismes répétés en tandem (STR).
Lorsqu'il existe une incompatibilité sexuelle entre le donneur et le receveur, des tests basés sur la détermination de la fréquence des chromosomes sexuels peuvent être utilisés.
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28 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10-0457
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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