Interleuchina-21 (IL-21)- Cellule natural killer espanse per l'induzione della leucemia mieloide acuta
Uno studio clinico di fase I/II che testa la sicurezza e la fattibilità delle cellule natural killer espanse IL-21 per l'induzione della leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria
La leucemia mieloblastica acuta recidivante (AML) richiede la remissione prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) per una sopravvivenza ottimale, ma è una malattia con scarsa risposta alla chemioterapia. Le infusioni di cellule del sangue periferico arricchite con antigene leucocitario umano (HLA) aploidentico e natural killer (NK) si sono dimostrate sicure nei pazienti con LMA a prognosi infausta. Sebbene non alimentato per tale valutazione, questo studio ha mostrato una tendenza promettente ma non statisticamente significativa nel tasso di remissione. La terapia con cellule NK era limitata da un piccolo numero di cellule NK ottenibili attraverso la leucaferesi. Abbiamo ora dimostrato che un gran numero di cellule NK può essere propagato ex vivo da un prelievo di sangue di piccolo volume, ovviando alla necessità della leucaferesi del donatore. Lo scopo di questo studio è determinare la fattibilità e la dose massima tollerata di cellule NK espanse e stimare la tossicità del trattamento della LMA recidivata/refrattaria con fludarabina + citarabina ad alte dosi + chemioterapia con G-CSF (FLAG) seguita da natural killer espanso aploidentico. cellule NK).
La prima coorte di dosaggio delle cellule NK sarà ben al di sotto della dose sicura attualmente stabilita di cellule NK derivate dalla feresi, poiché le cellule NK espanse potrebbero avere una maggiore tossicità a causa del loro fenotipo attivato. Al fine di evitare l'accumulo di pazienti a dosi non ottimali, in questo studio viene utilizzato uno schema di escalation della dose basato sui principi di un progetto di titolazione accelerata per consentire un rapido avanzamento fino all'attuale dose sicura di cellule NK.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Durante la crescita delle cellule NK dal sangue in laboratorio, possono crescere anche cellule T non corrispondenti, che possono causare una reazione contro il tessuto normale chiamata malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). In laboratorio, le cellule T verranno rimosse dal prodotto cellulare utilizzando speciali magneti e biglie magnetiche rivestite di anticorpi. Il farmaco aldesleuchina (interleuchina-2) viene quindi aggiunto alle cellule NK per migliorarne la funzione. L'aldesleuchina verrà lavata via dal prodotto cellulare prima che ti venga somministrato.
Le cellule NK saranno donate da un membro della famiglia che ha un certo tipo genetico nel sangue chiamato HLA che corrisponde in parte al tuo.
Se accetti di prendere parte a questo studio, ti verrà assegnato un livello di dose di cellule NK in base a quando ti sei unito a questo studio. Il primo gruppo di partecipanti riceverà il livello di dose più basso. Ogni nuovo gruppo riceverà una dose maggiore rispetto al gruppo precedente, se non sono stati osservati effetti collaterali intollerabili. Ciò continuerà fino a 6 livelli di dose o fino a quando non viene trovata la dose massima tollerabile di cellule NK. Verranno trattati da uno (1) a 10 partecipanti in ciascun livello di dose.
Il giorno in cui ricevi la prima infusione di cellule NK è chiamato Giorno 0. I giorni che precedono la tua infusione di cellule NK sono chiamati giorni meno (D-). I giorni dopo aver ricevuto l'infusione di cellule NK sono chiamati più giorni (D+).
Amministrazione del farmaco in studio:
Il giorno -7, verrai ricoverato in ospedale e ti verranno somministrati fluidi per via endovenosa per idratarti.
Nei giorni -6, -5, -4, -3 e -2, riceverà fludarabina in vena per circa 30 minuti. Circa 4 ore dopo, riceverai citarabina per vena per circa 1 ora. Se hai 60 anni o più, ti "riposerai" (non riceverai la chemioterapia) il giorno -2.
Il giorno -1 riposerai.
Tre (3) volte a settimana per 2 settimane, riceverai cellule NK per vena per oltre 30 minuti. Ti verranno somministrati farmaci standard per ridurre il rischio di effetti collaterali. Lei può chiedere al personale dello studio informazioni su come vengono somministrati i farmaci e sui loro rischi.
Riceverai filgrastim come iniezione sotto la pelle 1 volta al giorno, a partire dal giorno -7 e continuando fino a quando i livelli di globuli bianchi non saranno sufficientemente alti. Filgrastim è progettato per favorire la crescita dei globuli bianchi.
Visite di studio:
Prima dell'inizio del trattamento:
La tua storia medica verrà registrata. Farai un esame fisico, inclusa la misurazione dei tuoi segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura e frequenza respiratoria).
Il sangue (circa 2 cucchiaini) verrà prelevato per i test di routine.
Prima di ogni infusione di cellule NK:
La tua storia medica verrà registrata. Farai un esame fisico, inclusa la misurazione dei tuoi segni vitali. Il sangue (circa 2 cucchiaini) verrà prelevato per i test di routine. La quantità di ossigeno nel sangue verrà misurata posizionando un sensore sulla punta del dito.
Due volte alla settimana, mentre i tuoi conteggi del sangue sono bassi, ti verrà prelevato del sangue (circa 2 cucchiaini da tè) per i test di routine.
Una volta che i tuoi conteggi del sangue sono abbastanza alti, ti verrà prelevato sangue (circa 2 cucchiaini) per i test di routine una volta alla settimana fino al giorno +56.
Una volta che la conta ematica sarà sufficientemente alta o intorno al giorno +28 (a seconda di quale sia il precedente), verrà eseguita un'aspirazione e una biopsia del midollo osseo per verificare lo stato della malattia e test del DNA per verificare se le cellule nel midollo osseo sono tue o del tuo Donatori di cellule NK. Per raccogliere un'aspirazione/biopsia del midollo osseo, un'area dell'anca o di un altro sito viene intorpidita con anestetico e una piccola quantità di midollo osseo e osso viene prelevata attraverso un grosso ago.
Il sangue (circa 2 cucchiaini da tè) verrà prelevato per testare il corredo genetico e la funzione delle cellule NK infuse e per verificare lo stato della malattia:
Prima dell'inizio del trattamento. Prima e circa 1-3 ore dopo ogni infusione di cellule NK. Una volta al giorno nei giorni +14, +16, +18, +21, e poi settimanalmente fino al giorno +56.
Durata dello studio:
La tua partecipazione allo studio terminerà il giorno +56.
Sarai interrotto dallo studio in anticipo se la malattia peggiora, se si verificano effetti collaterali intollerabili, se non è possibile raccogliere abbastanza cellule NK o se non sei in grado di seguire le indicazioni dello studio.
Questo è uno studio investigativo. Citarabina, fludarabina e filgrastim sono approvati dalla FDA e disponibili in commercio per il trattamento dell'AML. La parte investigativa di questo studio è trovare la migliore dose di cellule NK che può essere somministrata con l'obiettivo di aiutare a prevenire la ricomparsa del cancro. Il modo in cui i ricercatori elaborano le cellule NK è sperimentale e non è approvato dalla FDA.
Fino a 30 pazienti prenderanno parte a questo studio. Tutti saranno iscritti al Cellular Therapy Center (HCPA)
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasile, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Ottenuto entro 30 giorni prima dell'inizio del regime di condizionamento linfodepletivo, se non diversamente specificato.
- Pazienti con LMA recidivante, compresa la malattia della scala neurologica canadese (CNS) o precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che ha fallito la remissione ad almeno un ciclo di chemioterapia di reinduzione standard o sperimentale, o LMA primaria refrattaria (LMA primaria che ha fallito la remissione ad almeno due cicli di terapia di induzione)
- Disponibilità di un donatore di sangue periferico familiare aploidentico selezionato per la migliore reattività possibile del recettore inibitorio delle cellule killer (KIR).
- Età del paziente compresa tra 2 e 59 anni inclusi.
- Il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità correlate al trattamento di precedenti agenti citotossici ricevuti nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento secondo questo protocollo, ad eccezione delle citopenie derivanti da malattia persistente e alopecia.
- Scala di prestazione "Zubrod" ≤ 2 o scala "Lansky" ≥ 60.
Adeguata funzionalità renale definita come:
- Creatinina sierica ≤2 mg/dL per gli adulti.
- Creatinina sierica ≤2 mg/dL o ≤2 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età (qualunque sia il minore) per i bambini.
- Oppure, se la creatinina sierica non soddisfa i criteri di cui sopra, il paziente sarà idoneo se la clearance della creatinina nelle 24 ore è ≥60 ml/min/1,73 m2.
- Funzionalità epatica adeguata, definita come: bilirubina totale ≤2 mg/dL e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (ALT) ≤2,5 x ULN per l'età (a meno che non si tratti di malattia di Gilbert o funzionalità epatica anormale dovuta a malattia primaria).
- Sintomi polmonari controllati da farmaci e pulsossimetria ≥ 92% di aria ambiente.
- Classificazione della New York Heart Association < III
- Test sierico negativo per escludere la gravidanza entro 2 settimane prima della registrazione in donne in età fertile (potenziale non fertile definito come premenarcale, post-menopausa da più di un anno o sterilizzate chirurgicamente).
- I maschi e le femmine sessualmente attivi in età fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione considerata efficace e accettabile dal punto di vista medico dallo Sperimentatore.
- Sierologia negativa per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
Criteri di esclusione:
- Impossibile ottenere la remissione con qualsiasi precedente terapia FLAG.
- Terapie sperimentali nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento su questo protocollo.
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Angina pectoris instabile
- Infarto miocardico
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Cellule NK + Avvio della chemioterapia
A partire dal giorno -7, G-CSF giornalmente per vena fino a quando il post nadir della conta assoluta dei neutrofili (ANC) è uguale o superiore a 1000. Dal giorno -6 al giorno -2 Fludarabina somministrata per via endovenosa a 30 mg/m^2. Quattro ore dopo citarabina somministrata in vena a 2 g/m^2. Infusione di cellule natural killer (NK) Giorni da 0 a 14 per un totale di 6 dosi. Il primo gruppo di partecipanti riceve il livello di dose più basso. Ogni nuovo gruppo riceve una dose maggiore rispetto al gruppo precedente, se non sono stati osservati effetti collaterali intollerabili. Ciò continuerà fino a 6 livelli di dose o fino a quando non viene trovata la dose massima tollerabile di cellule NK. Verranno trattati da uno (1) a 10 partecipanti in ciascun livello di dose. Infusione di cellule NK nei giorni da 0 a 14 per un totale di 6 dosi secondo lo schema di incremento della dose. |
Droga: G-CSF G-CSF giornalmente per vena a partire dal giorno -7 fino a quando il post nadir della conta assoluta dei neutrofili (ANC) è uguale o superiore a 1000. Altri nomi: Filgrastim Neupogen Farmaco: Fludarabina monofosfato 30 mg/m2 per vena nei giorni -6, -5, -4, -3 e -2. Altri nomi: Fludarabine Phosphate Fludara Drug: citarabina 2 g/m^2 per vena nei giorni -6, -5, -4, -3 e -2. Altri nomi: Ara-C Cytosar DepoCyt Citosina arabinosina cloridrato Procedura: Infusione di cellule Natural Killer (NK) Infusione di cellule NK nei giorni da 0 a 14 per un totale di 6 dosi secondo lo schema di incremento della dose.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dose massima tollerata (MTD) di cellule NK aploidentiche espanse di interleuchina 21 legata alla membrana (mbIL21) dopo chemioterapia di induzione con fludarabina, citarabina e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
Lasso di tempo: 28 giorni
|
Dose massima tollerata definita come la dose più alta studiata in cui sono stati trattati 6 pazienti e sono stati osservati al massimo 2 pazienti con tossicità limitanti la dose (DLT). Una tossicità dose-limitante (DLT) è definita come: Reazione allergica infusionale acuta grave (grado 3 o 4) correlata all'infusione di cellule NK. Citopenia prolungata oltre D+28. Se la neutropenia è ancora presente al giorno 28, ciò attiverà la designazione di neutropenia prolungata come DLT. Se la conta dei neutrofili si è ripresa entro il giorno 28, non si sarà verificata alcuna DLT. In entrambi i casi, lo stato del recupero dei neutrofili oltre il giorno 28 non cambierà la designazione di DLT o No DLT effettuata al giorno 28. GvHD acuta complessiva di grado 3 o 4. Tossicità inaspettata grave (grado 3 o 4) correlata all'infusione di cellule NK. |
28 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Valutazione della remissione completa (CR) dopo l'infusione delle cellule NK
Lasso di tempo: Linea di base fino al giorno 56
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Percentuale di partecipanti con remissione completa (CR): aspirazione del midollo osseo - meno del 5% di blasti leucemici.
Valutazione della malattia dopo il recupero dei neutrofili e/o il giorno 28, se precedente: 1. Biopsia unilaterale del midollo osseo e aspirato per citologia, citometria a flusso, malattia residua minima MRD, chimerismo, citogenetica e ibridazione in situ fluorescente (FISH) (per marcatori tumorali noti ).
2. Se il recupero non si è verificato entro il giorno +28, verrà prelevato un secondo midollo osseo al momento del recupero dei neutrofili o al giorno +56, a seconda di quale evento si verifica per primo.
CR stimato con lo stimatore di Kaplan-Meier e tabulato con intervalli di confidenza al 95%.
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Linea di base fino al giorno 56
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Espansione delle cellule NK del donatore
Lasso di tempo: 28 giorni
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Espansione delle cellule NK del donatore definita come una conta assoluta di cellule NK derivate dal donatore circolante che aumenta al di sopra del livello post-infusione.
Proporzione di pazienti con successo in vivo espansione delle cellule NK stimata con un intervallo di confidenza del 95%.
I seguenti metodi di chimerismo impiegati per determinare l'origine e il numero di cellule NK circolanti.
Il chimerismo può essere determinato mediante citometria a flusso utilizzando anticorpi specifici per aplotipo.
Il chimerismo può essere determinato da polimorfismi di ripetizione tandem breve (STR).
Quando c'è una discrepanza sessuale tra il donatore e il ricevente, possono essere utilizzati test basati sulla determinazione della frequenza dei cromosomi sessuali.
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28 giorni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 10-0457
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