Interleukiini-21 (IL-21) – laajennetut luonnolliset tappajasolut akuutin myelooisen leukemian induktioon
Vaiheen I/II kliininen tutkimus, jossa testataan IL-21-laajentuneiden luonnollisten tappajasolujen turvallisuutta ja toteutettavuutta uusiutuneen/refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian induktiossa
Uusiutunut akuutti myeloblastinen leukemia (AML) vaatii remissiota ennen allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) optimaalisen eloonjäämisen saavuttamiseksi, mutta se on sairaus, jonka vaste kemoterapiaan on huono. Ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) haploidenttinen, luonnollinen tappaja (NK) -rikastettu perifeerinen verisoluinfuusio on osoittanut turvallisuutta potilailla, joilla on huono AML-ennuste. Vaikka tämä tutkimus ei ollut pätevä tällaiseen arviointiin, se osoitti lupaavan mutta ei tilastollisesti merkitsevän suuntauksen remissioasteessa. NK-soluterapiaa rajoitti pieni määrä NK-soluja, jotka saatiin leukafereesin avulla. Olemme nyt osoittaneet, että suuria määriä NK-soluja voidaan lisätä ex vivo pienestä tilavuudesta otetun veren otosta, mikä poistaa luovuttajan leukafereesin tarpeen. Tämän kokeen tarkoituksena on määrittää laajentuneiden NK-solujen toteutettavuus ja suurin siedetty annos sekä arvioida uusiutuneen/refraktorisen AML:n hoidon toksisuus fludarabiinilla + suuriannoksisella sytarabiinilla + G-CSF (FLAG) -kemoterapialla, jota seuraa haploidenttinen laajentunut luonnollinen tappaja ( NK) solut.
Ensimmäinen NK-solujen annostuskohortti on selvästi alle tällä hetkellä vakiintuneen fereesiperäisten NK-solujen turvallisen annoksen, koska laajentuneilla NK-soluilla voi olla lisääntynyt toksisuus aktivoituneen fenotyypin vuoksi. Jotta vältettäisiin potilaiden kerääntyminen suboptimaalisilla annoksilla, tässä tutkimuksessa käytetään nopeutetun titraussuunnitelman periaatteisiin perustuvaa annoksen korotuskaaviota, joka mahdollistaa nopean etenemisen nykyiseen turvalliseen NK-solujen annokseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kun NK-soluja kasvatetaan verestä laboratoriossa, yhteensopimattomat T-solut voivat myös kasvaa, mikä voi aiheuttaa reaktion normaalia kudosta vastaan, jota kutsutaan graft-vs-host -taudiksi (GvHD). Laboratoriossa T-solut poistetaan solutuotteesta erityisillä magneeteilla ja vasta-aineella päällystetyillä magneettihelmillä. Lääke aldesleukiini (interleukiini-2) lisätään sitten NK-soluihin niiden toiminnan parantamiseksi. Aldesleukiini pestään pois solutuotteesta ennen kuin se annetaan sinulle.
NK-solut luovutetaan perheenjäseneltä, jonka veressä on tietty geneettinen tyyppi nimeltä HLA, joka vastaa osittain sinun omaasi.
Jos suostut osallistumaan tähän tutkimukseen, sinulle määrätään NK-solujen annostaso sen perusteella, milloin liityit tähän tutkimukseen. Ensimmäinen osallistujaryhmä saa pienimmän annoksen. Jokainen uusi ryhmä saa suuremman annoksen kuin sitä edeltävä ryhmä, jos sietämättömiä sivuvaikutuksia ei havaita. Tämä jatkuu jopa 6 annostasoa tai kunnes suurin siedettävä annos NK-soluja löydetään. Yksi (1) - 10 osallistujaa hoidetaan kullakin annostasolla.
Päivää, jolloin saat ensimmäisen NK-soluinfuusion, kutsutaan päiväksi 0. Päiviä ennen NK-soluinfuusion saamista kutsutaan miinuspäiviksi (D-). NK-soluinfuusion jälkeisiä päiviä kutsutaan pluspäiviksi (D+).
Tutkimuslääkehallinto:
Päivänä -7 sinut viedään sairaalaan ja sinulle annetaan nestettä suonen kautta kosteuttamaan sinua.
Päivinä -6, -5, -4, -3 ja -2 saat fludarabiinia suonen kautta noin 30 minuutin aikana. Noin 4 tuntia myöhemmin saat sytarabiinia laskimoon noin 1 tunnin ajan. Jos olet 60-vuotias tai vanhempi, "lepää" (et saa kemoterapiaa) päivänä -2.
Päivänä -1 lepäät.
Kolme (3) kertaa viikossa 2 viikon ajan saat NK-soluja suonen kautta 30 minuutin ajan. Sinulle annetaan tavallisia lääkkeitä sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi. Voit kysyä tutkimushenkilökunnalta tietoja lääkkeiden antamisesta ja niiden riskeistä.
Saat filgrastiimia pistoksena ihon alle 1 kerran päivässä alkaen päivästä -7 ja jatkaen, kunnes valkosolutasosi ovat riittävän korkeat. Filgrastim on suunniteltu auttamaan valkosolujen kasvua.
Opintovierailut:
Ennen hoidon aloittamista:
Sairaushistoriasi tallennetaan. Sinulla on fyysinen koe, joka sisältää elintoimintojesi mittaamisen (verenpaine, syke, lämpötila ja hengitystiheys).
Veri (noin 2 teelusikallista) otetaan rutiinitutkimuksia varten.
Ennen jokaista NK-soluinfuusiota:
Sairaushistoriasi tallennetaan. Sinulla on fyysinen koe, joka sisältää elintoimintojesi mittauksen. Veri (noin 2 teelusikallista) otetaan rutiinitutkimuksia varten. Veressäsi olevan hapen määrä mitataan asettamalla anturi sormenpäähän.
Kaksi kertaa viikossa, kun veriarvosi ovat alhaiset, sinulta otetaan verta (noin 2 teelusikallista) rutiinitutkimuksia varten.
Kun veriarvosi ovat riittävän korkeat, sinulle otetaan verta (noin 2 tl) rutiinitutkimuksiin kerran viikossa päivään +56 asti.
Kun veriarvosi ovat riittävän korkeat tai noin päivänä +28 (sen mukaan kumpi on aikaisempi), sinulle tehdään luuytimen aspiraatio ja biopsia sairauden tilan tarkistamiseksi sekä DNA-testit sen tarkistamiseksi, ovatko luuytimesi solut sinun tai sinun NK-solujen luovuttajat. Luuytimen aspiraation/biopsian keräämiseksi lonkan tai muun kohdan alue puututaan anestesialla ja pieni määrä luuydintä ja luuta vedetään suuren neulan läpi.
Otetaan verta (noin 2 teelusikallista) infusoitujen NK-solujen geneettisen rakenteen ja toiminnan testaamiseksi sekä taudin tilan tarkistamiseksi:
Ennen hoidon aloittamista. Ennen jokaista NK-soluinfuusiota ja noin 1-3 tuntia sen jälkeen. Kerran päivässä päivinä +14, +16, +18, +21 ja sitten viikoittain päivään +56 asti.
Opintojen kesto:
Osallistumisesi tutkimukseen päättyy päivänä +56.
Sinut poistetaan tutkimuksesta aikaisin, jos sairaus pahenee, jos ilmenee sietämättömiä sivuvaikutuksia, jos NK-soluja ei saada riittävästi talteen tai et pysty noudattamaan tutkimusohjeita.
Tämä on tutkiva tutkimus. Sytarabiini, fludarabiini ja filgrastiimi ovat FDA:n hyväksymiä ja kaupallisesti saatavilla AML:n hoitoon. Tämän tutkimuksen tutkivana osana on löytää paras annos NK-soluja, joka voidaan antaa tavoitteena auttaa estämään syövän uusiutumista. Tapa, jolla tutkijat käsittelevät NK-soluja, on tutkittava, eikä FDA ole hyväksynyt sitä.
Tähän tutkimukseen osallistuu jopa 30 potilasta. Kaikki ilmoittautuvat Cellular Therapy Centeriin (HCPA)
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Rio Grande Do Sul
-
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasilia, 90035-903
- Centro Terapia e Tecnologia Celular
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Saatu 30 päivän sisällä ennen lymfodepletoivan hoito-ohjelman aloittamista, ellei toisin mainita.
- Potilaat, joilla on uusiutunut AML, mukaan lukien Canadian Neurological Scale (CNS) -sairaus tai aikaisempi hematopoieettinen kantasolusiirto, joka on epäonnistunut remissiossa vähintään yhdessä tavanomaisen tai kokeellisen reinduktiokemoterapian syklissä, tai primaarinen refraktäärinen AML (primaarinen AML, joka on epäonnistunut remissiossa vähintään kaksi induktiohoitosykliä)
- Haploidenttisen perheen perifeerisen verenluovuttajan saatavuus, joka on valittu parhaan mahdollisen tappajasoluja estävän reseptorin (KIR) reaktiivisuuden perusteella.
- Potilaan ikä on 2–59 vuotta, mukaan lukien.
- Potilaan on täytynyt toipua aiempien sytotoksisten aineiden hoitoon liittyvistä toksisuuksista, joita hän on saanut 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti, lukuun ottamatta jatkuvasta taudista johtuvia sytopenioita ja hiustenlähtöä.
- "Zubrod"-suorituskykyasteikko ≤ 2 tai "Lansky"-asteikko ≥ 60.
Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:
- Seerumin kreatiniini ≤2 mg/dl aikuisille.
- Seerumin kreatiniini ≤2 mg/dl tai ≤2 kertaa normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (sen mukaan kumpi on pienempi) lapsille.
- Tai jos seerumin kreatiniini ei täytä yllä olevia kriteerejä, potilas on kelvollinen, jos 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma on ≥60 ml/min/1,73 m2.
- Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti: Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dl ja seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (ALT) ≤ 2,5 x ULN iän mukaan (ellei Gilbertin tauti tai primaarisesta sairaudesta johtuva epänormaali maksan toiminta).
- Lääkkeillä ja pulssioksimetrialla hallitut keuhkooireet ≥ 92 % huoneilmasta.
- New York Heart Associationin luokitus < III
- Negatiivinen seerumitesti raskauden poissulkemiseksi 2 viikon sisällä ennen rekisteröintiä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (ei-hedelmöitysikä määritellään premenarkaaliseksi, yli vuoden vaihdevuosien jälkeen tai kirurgisesti steriloiduksi).
- Seksuaalisesti aktiivisten miesten ja naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään sellaista ehkäisymenetelmää, jonka tutkija pitää tehokkaana ja lääketieteellisesti hyväksyttävänä.
- Negatiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
Poissulkemiskriteerit:
- Remissiota ei saavutettu millään aiemmalla FLAG-hoidolla.
- Tutkimushoidot 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti.
- Sydämen vajaatoiminta
- Epästabiili angina pectoris
- Sydäninfarkti
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: NK-solut + kemoterapia alkaa
Päivästä -7 alkaen G-CSF päivittäin suonen kautta, kunnes absoluuttisten neutrofiilien määrä (ANC) on 1 000 tai suurempi. Päivät -6 - päivä -2 Fludarabiinia annettiin laskimoon annoksella 30 mg/m2. Neljä tuntia myöhemmin sytarabiinia annettiin laskimoon 2 g/m2. Luonnollisten tappajasolujen (NK) infuusio päivinä 0–14, yhteensä 6 annosta. Ensimmäinen ryhmä osallistujia saa pienimmän annoksen. Jokainen uusi ryhmä saa suuremman annoksen kuin sitä edeltävä ryhmä, jos sietämättömiä sivuvaikutuksia ei havaittu. Tämä jatkuu jopa 6 annostasoa tai kunnes suurin siedettävä annos NK-soluja löydetään. Yksi (1) - 10 osallistujaa hoidetaan kullakin annostasolla. NK-soluinfuusio päivinä 0-14 yhteensä 6 annoksella annoksen korotuskaavion mukaisesti. |
Lääke: G-CSF G-CSF päivittäin laskimonsisäisesti alkaen päivästä -7, kunnes absoluuttisten neutrofiilien määrä (ANC) on yhtä suuri tai suurempi kuin 1000. Muut nimet: Filgrastim Neupogen Drug: Fludarabiinimonofosfaatti 30 mg/m2 laskimoon päivinä -6, -5, -4, -3 ja -2. Muut nimet: Fludarabiinifosfaatti Fludara-lääke: Sytarabiini 2 g/m^2 laskimoon päivinä -6, -5, -4, -3 ja -2. Muut nimet: Ara-C Cytosar DepoCyt Sytosiiniarabinosiinihydrokloridi Toimenpide: Natural Killer (NK) -soluinfuusio NK Solu-infuusio päivinä 0-14 yhteensä 6 annoksella annoksen korotuskaavion mukaisesti.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kalvoon sitoutuneen interleukiini 21 (mbIL21) -laajentuneiden haploidenttisten NK-solujen suurin siedetty annos (MTD) induktiokemoterapian jälkeen fludarabiinilla, sytarabiinilla ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (G-CSF).
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Suurin siedetty annos määritellään suurimmaksi tutkituksi annokseksi, jossa 6 potilasta on hoidettu ja korkeintaan 2 potilasta, joilla on havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT). Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään seuraavasti: Akuutti vakava (asteen 3 tai 4) infuusioallerginen reaktio, joka liittyy NK-solujen infuusioon. Pitkittynyt sytopenia yli D+28. Jos neutropenia on edelleen läsnä päivänä 28, se laukaisee pitkittyneen neutropenian nimeämisen DLT:ksi. Jos neutrofiilien määrä on palautunut päivään 28 mennessä, DLT:tä ei ole tapahtunut. Kummassakaan tapauksessa neutrofiilien palautumisen tila päivän 28 jälkeen ei muuta päivänä 28 tehtyä DLT:n tai Ei DLT:n määritystä. Akuutti GvHD:n kokonaisaste 3 tai 4. Vakava (aste 3 tai 4) odottamaton toksisuus, joka liittyy NK-soluinfuusioon. |
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydellinen remission (CR) arviointi NK-solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso päivään 56 asti
|
Prosenttiosuus osallistujista, joilla on täydellinen remissio (CR): Luuytimen aspiraatio - Alle 5 % leukeemisia blasteja.
Sairauden arviointi neutrofiilien palautumisen jälkeen ja/tai 28. päivänä sen mukaan, kumpi on aikaisempi: 1. Yksipuolinen luuydinbiopsia ja aspiraatti sytologiaa, virtaussytometriaa, Minimal Residual Disease MRD:tä, kimerismia, sytogenetiikkaa ja fluoresoivaa in situ -hybridisaatiota (FISH) varten (tunnetuille kasvainmarkkereille) ).
2. Jos toipuminen ei ole tapahtunut päivään +28 mennessä, toinen luuydin otetaan neutrofiilien palautumishetkellä tai päivänä +56 sen mukaan, kumpi on aikaisempi.
CR estimoitu Kaplan-Meier-estimaattorilla ja taulukoitu 95 %:n luottamusvälillä.
|
Perustaso päivään 56 asti
|
|
Luovuttajien NK-solujen laajennus
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Luovuttajan NK-solujen laajeneminen määritellään absoluuttiseksi verenkierrossa luovuttavasta peräisin olevaksi NK-solumääräksi, joka nousee infuusion jälkeisen tason yläpuolelle.
Niiden potilaiden osuus, joilla on onnistunut NK-solujen kasvu in vivo, arvioitu 95 %:n luottamusvälillä.
Seuraavia kimerismimenetelmiä käytettiin kiertävien NK-solujen alkuperän ja lukumäärän määrittämiseen.
Kimerismi voidaan määrittää virtaussytometrialla käyttämällä haplotyyppispesifisiä vasta-aineita.
Kimerismi voidaan määrittää lyhyen tandemtoiston (STR) polymorfismeilla.
Kun luovuttajan ja vastaanottajan välinen sukupuoli ei täsmää, voidaan käyttää sukupuolikromosomien tiheyden määrittämiseen perustuvia määrityksiä.
|
28 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clinicas de Porto Alegre
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10-0457
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Akuutti myelooinen leukemia
-
Niguarda HospitalLopetettuCore Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML)Italia
Kliiniset tutkimukset NK-solut + kemoterapia alkaa
-
Anhui Provincial Cancer HospitalAnhui Kecheng intelligent health technology Co., LTDRekrytointi