Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Interleukine-21 (IL-21) - Uitgebreide natuurlijke killercellen voor inductie van acute myeloïde leukemie

11 oktober 2019 bijgewerkt door: Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Een klinische fase I/II-studie waarin de veiligheid en haalbaarheid van IL-21-geëxpandeerde natuurlijke killercellen voor de inductie van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie wordt getest

Recidiverende acute myeloblastische leukemie (AML) vereist remissie voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor optimale overleving, maar is een ziekte met een slechte respons op chemotherapie. Humane leukocytenantigeen (HLA) haplo-identieke, Natural killer (NK) verrijkte perifere bloedcelinfusies zijn veilig gebleken bij patiënten met een slechte prognose AML. Hoewel dit onderzoek niet geschikt was voor een dergelijke beoordeling, toonde het een veelbelovende maar niet statistisch significante trend in het remissiepercentage. NK-celtherapie werd beperkt door kleine aantallen NK-cellen die bereikbaar waren via leukaferese. We hebben nu aangetoond dat grote aantallen NK-cellen ex vivo kunnen worden vermeerderd vanuit een klein volume bloedafname, waardoor donorleukaferese overbodig wordt. Het doel van deze studie is om de haalbaarheid en de maximaal getolereerde dosis van geëxpandeerde NK-cellen te bepalen en de toxiciteit te schatten van de behandeling van recidiverende/refractaire AML met fludarabine + hooggedoseerde cytarabine + G-CSF (FLAG)-chemotherapie gevolgd door haploidentieke geëxpandeerde natuurlijke killer ( NK) cellen.

Het eerste NK-celdoseringscohort zal ruim onder de momenteel vastgestelde veilige dosis van van ferese afkomstige NK-cellen liggen, aangezien geëxpandeerde NK-cellen mogelijk een verhoogde toxiciteit hebben vanwege hun geactiveerde fenotype. Om te voorkomen dat er patiënten bij suboptimale doses komen, wordt in dit onderzoek een schema voor dosisescalatie gebruikt, gebaseerd op de principes van een versneld titratieontwerp, om een ​​snelle vooruitgang naar de huidige veilige dosis NK-cellen mogelijk te maken.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Terwijl de NK-cellen uit het bloed in het laboratorium groeien, kunnen ook niet-overeenkomende T-cellen groeien, wat een reactie tegen normaal weefsel kan veroorzaken, de zogenaamde graft-vs-host-ziekte (GvHD). In het laboratorium worden de T-cellen uit het celproduct verwijderd met behulp van speciale magneten en met antilichaam gecoate magnetische bolletjes. Het medicijn aldesleukin (interleukine-2) wordt vervolgens aan de NK-cellen toegevoegd om hun functie te verbeteren. De aldesleukine wordt uit het celproduct gespoeld voordat het aan u wordt toegediend.

De NK-cellen worden gedoneerd door een familielid met een bepaald genetisch type in hun bloed, HLA genaamd, dat gedeeltelijk overeenkomt met dat van u.

Als u ermee instemt deel te nemen aan dit onderzoek, wordt u toegewezen aan een dosisniveau van NK-cellen op basis van het moment waarop u aan dit onderzoek deelnam. De eerste groep deelnemers krijgt het laagste dosisniveau. Elke nieuwe groep krijgt een hogere dosis dan de vorige groep, als er geen onaanvaardbare bijwerkingen werden waargenomen. Dit gaat door tot 6 dosisniveaus of totdat de hoogst verdraagbare dosis NK-cellen is gevonden. In elk dosisniveau worden één (1) tot 10 deelnemers behandeld.

De dag waarop u de eerste NK-celinfusie krijgt, wordt Dag 0 genoemd. De dagen voordat u uw NK-celinfusie krijgt, worden mindagen (D-) genoemd. De dagen nadat u de NK-celinfusie heeft gekregen, worden plusdagen (D+) genoemd.

Studie Drugstoediening:

Op dag -7 wordt u opgenomen in het ziekenhuis en krijgt u via een ader vocht toegediend om u te hydrateren.

Op dag -6, -5, -4, -3 en -2 krijgt u gedurende ongeveer 30 minuten fludarabine via een ader toegediend. Ongeveer 4 uur later krijgt u gedurende ongeveer 1 uur cytarabine via een ader toegediend. Als u 60 jaar of ouder bent, zult u "rusten" (geen chemotherapie ondergaan) op dag -2.

Op dag -1 rust u uit.

Drie (3) keer per week gedurende 2 weken ontvangt u gedurende 30 minuten NK-cellen via een ader. U krijgt standaardmedicijnen om het risico op bijwerkingen te verminderen. U kunt het onderzoekspersoneel om informatie vragen over hoe de medicijnen worden gegeven en de risico's ervan.

U krijgt 1 keer per dag filgrastim als een injectie onder de huid, te beginnen op dag -7 en gaat door totdat uw witte bloedcellen hoog genoeg zijn. Filgrastim is ontworpen om te helpen bij de groei van witte bloedcellen.

Studiebezoeken:

Voordat de behandeling start:

Uw medische geschiedenis wordt geregistreerd. U krijgt een lichamelijk onderzoek, inclusief meting van uw vitale functies (bloeddruk, hartslag, temperatuur en ademhalingsfrequentie).

Bloed (ongeveer 2 theelepels) zal worden afgenomen voor routinetests.

Voor elke NK-celinfusie:

Uw medische geschiedenis wordt geregistreerd. U krijgt een lichamelijk onderzoek, inclusief meting van uw vitale functies. Bloed (ongeveer 2 theelepels) zal worden afgenomen voor routinetests. De hoeveelheid zuurstof in uw bloed wordt gemeten door een sensor op uw vingertop te plaatsen.

Twee keer per week, terwijl uw bloedwaarden laag zijn, wordt er bloed (ongeveer 2 theelepels) afgenomen voor routinetests.

Zodra uw bloedtellingen hoog genoeg zijn, zal er eenmaal per week bloed (ongeveer 2 theelepels) bij u worden afgenomen voor routinetests tot dag +56.

Zodra uw bloedwaarden hoog genoeg zijn of rond dag +28 (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), zult u een beenmergpunctie en biopsie ondergaan om de status van de ziekte te controleren en DNA-testen om te controleren of de cellen in uw beenmerg van u of van u zijn. NK-celdonor. Om een ​​beenmergaspiratie/biopsie te verkrijgen, wordt een deel van de heup of een andere plaats verdoofd met verdoving en wordt een kleine hoeveelheid beenmerg en bot teruggetrokken via een grote naald.

Er zal bloed (ongeveer 2 theelepels) worden afgenomen om de genetische samenstelling en functie van de geïnfundeerde NK-cellen te testen en om de status van de ziekte te controleren:

Voordat de behandeling begint. Voor en ongeveer 1-3 uur na elke NK-celinfusie. Eenmaal per dag op dag +14, +16, +18, +21 en daarna wekelijks tot dag +56.

Duur van de studie:

Uw deelname aan het onderzoek is voorbij op dag +56.

U wordt voortijdig uit de studie gehaald als de ziekte verergert, als er ondraaglijke bijwerkingen optreden, als er niet genoeg NK-cellen kunnen worden verzameld of als u de studierichtlijnen niet kunt volgen.

Dit is een onderzoekend onderzoek. Cytarabine, fludarabine en filgrastim zijn door de FDA goedgekeurd en in de handel verkrijgbaar voor de behandeling van AML. Het onderzoeksgedeelte van deze studie is om de beste dosis NK-cellen te vinden die kan worden gegeven met als doel te helpen voorkomen dat de kanker terugkomt. De manier waarop de onderzoekers de NK-cellen verwerken, is experimenteel en niet door de FDA goedgekeurd.

Aan dit onderzoek zullen maximaal 30 patiënten deelnemen. Allen zullen worden ingeschreven bij Cellular Therapy Center (HCPA)

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Brazilië
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazilië, 90035-903
        • Centro Terapia e Tecnologia Celular

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 55 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Verkregen binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van het conditioneringsregime voor lymfodepletie, tenzij anders aangegeven.

  • Patiënten met recidiverende AML, waaronder ziekte van Canadian Neurological Scale (CNS) of eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij remissie naar ten minste één cyclus van standaard of experimentele herinductiechemotherapie niet is gelukt, of primaire refractaire AML (primaire AML waarbij remissie naar ten minste twee cycli van inductietherapie)
  • Beschikbaarheid van een perifere bloeddonor van een haploidentieke familie, geselecteerd op de best mogelijke reactiviteit van de killercel-remmende receptor (KIR).
  • Leeftijd patiënt tussen 2 en 59 jaar, inclusief.
  • De patiënt moet hersteld zijn van de aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten van eerdere cytotoxische middelen die zijn ontvangen in de 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling volgens dit protocol, met uitzondering van cytopenieën als gevolg van aanhoudende ziekte en alopecia.
  • "Zubrod" prestatieschaal ≤ 2 of "Lansky" schaal ≥ 60.

  • Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

    • Serumcreatinine ≤2 mg/dL voor volwassenen.
    • Serumcreatinine ≤ 2 mg/dL of ≤ 2 maal de bovengrens van normaal (ULN) voor de leeftijd (welke van de twee het laagst is) voor kinderen.
    • Of, als het serumcreatinine niet aan bovenstaande criteria voldoet, komt de patiënt in aanmerking als de 24-uurs creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 is.
  • Adequate leverfunctie, gedefinieerd als: Totaal bilirubine ≤2 mg/dL en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (ALAT) ≤2,5 x ULN voor leeftijd (tenzij de ziekte van Gilbert of abnormale leverfunctie als gevolg van primaire ziekte).
  • Longsymptomen gecontroleerd door medicatie en pulsoximetrie ≥ 92% kamerlucht.
  • Classificatie New York Heart Association < III
  • Negatieve serumtest om zwangerschap uit te sluiten binnen 2 weken voorafgaand aan registratie bij vrouwen die zwanger kunnen worden (niet-vruchtbaar gedefinieerd als premenarchaal, meer dan een jaar na de menopauze of chirurgisch gesteriliseerd).
  • Seksueel actieve mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een vorm van anticonceptie te gebruiken die door de onderzoeker als effectief en medisch aanvaardbaar wordt beschouwd.
  • Negatieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Uitsluitingscriteria:

  • Kan geen remissie bereiken met een eerdere FLAG-therapie.
  • Onderzoekstherapieën in de 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling volgens dit protocol.
  • Congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Myocardinfarct

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: NK-cellen + chemotherapie starten

Vanaf dag -7 dagelijks G-CSF per ader tot nadir van het absolute aantal neutrofielen (ANC) gelijk is aan of hoger is dan 1000. Dag -6 tot Dag -2 Fludarabine toegediend via een ader met 30 mg/m^2. Vier uur later Cytarabine via een ader toegediend in een dosis van 2 g/m^2. Natural killer (NK) celinfusie Dag 0 tot 14 voor in totaal 6 doses. De eerste groep deelnemers krijgt het laagste dosisniveau. Elke nieuwe groep krijgt een hogere dosis dan de vorige groep, als er geen ondraaglijke bijwerkingen worden waargenomen. Dit gaat door tot 6 dosisniveaus of totdat de hoogst verdraagbare dosis NK-cellen is gevonden. In elk dosisniveau worden één (1) tot 10 deelnemers behandeld.

NK-celinfusie op dag 0 tot 14 voor in totaal 6 doses volgens het dosisescalatieschema.
Biologisch: NK-cellen + chemotherapie starten

Geneesmiddel: G-CSF G-CSF dagelijks via de ader vanaf dag -7 tot na het dieptepunt van het absolute aantal neutrofielen (ANC) gelijk is aan of hoger is dan 1000.

Andere namen:

Filgrastim Neupogen-geneesmiddel: fludarabinemonofosfaat 30 mg/m2 per ader op dag -6, -5, -4, -3 en -2.

Andere namen:

Fludarabine-fosfaat Fludara-geneesmiddel: Cytarabine 2 g / m ^ 2 per ader op dag -6, -5, -4, -3 en -2.

Andere namen:

Ara-C Cytosar DepoCyt Cytosinearabinosinehydrochloride Procedure: Natural Killer (NK)-celinfusie NK-celinfusie op dag 0 tot 14 voor in totaal 6 doses volgens het dosisescalatieschema.

Andere namen:
  • Natuurlijke killercellen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van membraangebonden interleukine 21 (mbIL21)-geëxpandeerde haplo-identieke NK-cellen na inductiechemotherapie met fludarabine, cytarabine en granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Tijdsspanne: 28 dagen

Maximaal getolereerde dosis gedefinieerd als de hoogste bestudeerde dosis waarbij 6 patiënten zijn behandeld en bij maximaal 2 patiënten dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zijn waargenomen.

Een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als:

Acute ernstige (graad 3 of 4) infusie allergische reactie gerelateerd aan de NK-cellen infusie.

Langdurige cytopenie na D+28. Als neutropenie nog steeds aanwezig is op dag 28, zal dat leiden tot de aanwijzing van langdurige neutropenie als een DLT. Als het aantal neutrofielen op dag 28 is hersteld, is er geen DLT opgetreden. In beide gevallen verandert de status van herstel van neutrofielen na dag 28 niets aan de aanduiding van DLT of Geen DLT gemaakt op dag 28.

Acute GvHD algehele graad 3 of 4. Ernstige (graad 3 of 4) onverwachte toxiciteit gerelateerd aan de NK-celinfusie.
28 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Beoordeling van volledige remissie (CR) na infusie van de NK-cellen
Tijdsspanne: Basislijn tot dag 56
Percentage deelnemers met complete remissie (CR): Beenmergaspiratie - Minder dan 5% leukemische blasten. Ziektebeoordeling na herstel van neutrofielen en/of dag 28, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet: 1. Unilaterale beenmergbiopsie en -aspiraat voor cytologie, flowcytometrie, MRD met minimale restziekte, chimerisme, cytogenetica en fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) (voor bekende tumormarkers ). 2. Als er op dag +28 nog geen herstel is opgetreden, wordt een tweede beenmerg verkregen op het moment van herstel van neutrofielen of op dag +56, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. CR geschat met Kaplan-Meier schatter en getabelleerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Basislijn tot dag 56
Donor NK-celuitbreiding
Tijdsspanne: 28 dagen
Donor NK-celexpansie gedefinieerd als een absoluut circulerende, van een donor afkomstige NK-celtelling die stijgt tot boven het post-infusieniveau. Percentage patiënten met succesvolle in vivo NK-celexpansie, geschat met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. De volgende chimerisme-methoden werden gebruikt om de oorsprong en het aantal circulerende NK-cellen te bepalen. Chimerisme kan worden bepaald door middel van flowcytometrie met behulp van haplotype-specifieke antilichamen. Chimerisme kan worden bepaald door short tandem repeat (STR) polymorfismen. Wanneer er een geslachtsafwijking is tussen de donor en de ontvanger, kunnen assays worden gebruikt die zijn gebaseerd op het bepalen van de frequentie van geslachtschromosomen.
28 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Lucia Silla, Doctor, Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 april 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 september 2019

Studie voltooiing (Verwacht)

1 september 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

17 juni 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

17 juni 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

22 juni 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

15 oktober 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 oktober 2019

Laatst geverifieerd

1 september 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 10-0457

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Onbeslist

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Acute myeloïde leukemie

Klinische onderzoeken op NK-cellen + chemotherapie starten

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Liberia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren