新たに発症した 1 型糖尿病患者を対象としたフェーズ 2、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
新たに発症した 1 型糖尿病患者における 1 日 2 回の経口ラダリキシン 400 mg の有効性と安全性を評価する第 2 相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
この臨床試験の目的は、ラダリキシンがさらなる開発を正当化するのに十分な活性（β細胞機能の維持とT1Dの進行の減速）を持っているかどうかを調査することです（概念実証試験）。 特定の臨床環境におけるラダリキシンの安全性も評価されます。
この試験は第 2 相の多施設二重盲検試験です。 新たに発症した 1 型糖尿病 (T1D) の 72 人の患者が参加する予定で、ラダリキシン治療 (14 日間オン/14 日間オフの 3 サイクルで 400 mg b.i.d. - 治療群) またはプラセボ（対照群）。
募集は、計画された数の患者が登録されるまで、研究施設間で競争的でした。 合計 76 人の患者が実際に募集されました。
調査の概要
詳細な説明
T1D は、免疫系がインスリン産生 β 細胞を攻撃する臓器特異的な自己免疫疾患です。 この病気の発症は通常、成人になる前に起こり、人の生活の質に深刻な影響を与えます。
T1D は、生涯にわたる毎日の外因性インスリン注射と血糖値のモニタリングで治療されます。 しかし、最新の技術によるグルコース制御の最適化でさえ、微調整されたグルコースレベルの正常なバランスを適切に置き換えることはできません. したがって、近年の糖尿病ケアの著しい改善にもかかわらず、インスリン依存性糖尿病は二次的な長期合併症を引き起こし、末期腎疾患、失明および切断の主要な原因の1つです. さらに、低血糖に気づかないことは、しばしば緊急治療を必要とする再発性低血糖の深刻な結果です。
残存β細胞機能の維持（Cペプチド応答によって測定）は、微小血管合併症および低血糖の発生率の低下、生活の質の改善、罹患率および関連する管理コストの全体的な削減と関連していることが実証されました。 したがって、自己免疫応答を制御し、膵臓β細胞に対する自己寛容を回復することを目的とした薬理学的アプローチは、臨床的/科学的関心を集めていました。
これらのうち、リツキシマブ、CD3 特異的モノクローナル抗体、GAD65、DiaPep277 は第 III 相臨床試験に進んでいます。 抗ＴＮＦまたは抗ＩＬ１などのサイトカインモジュレーターを含む他の薬剤は、臨床評価中である。 残念ながら、これまでに評価された薬理学的アプローチのいくつかについて、β細胞機能の安全な保存と血糖コントロールの改善が証明されたとしても、糖尿病発症の「治療」に対して明確に承認されたものはありません. β細胞破壊に関与する免疫および炎症反応の一連のアームを標的とする薬剤を組み合わせる新しい戦略が評価されています。 この点で、IL-8 は 1 型糖尿病の進行における重要なメディエーターであると思われます。 炎症誘発性 IL-8 の産生と分泌は、エンテロウイルス感染時にヒト膵島から実証されており、好中球による LPS 誘導性 IL-8 産生は、1 型前糖尿病患者および糖尿病患者で増加します。 並行して、IL-8 の循環レベルは、非糖尿病のコントロールと比較して T1D の子供で上昇しました。 具体的には、IL-8 のレベルは血糖コントロールと相関しており、レベルが高いほどグルコース コントロールが不十分または好ましくないことに関連しています。
これらの発見の結果、IL8 活性の調節または阻害は、T1D の進行を制御することを目的とした革新的な治療法を開発するための有効なターゲットと見なされます。
T1Dのマウスモデルでラダリキシンを使用して得られた結果、特にNODマウスの「糖尿病」の逆転は、このCXCR1 / 2阻害剤がβ細胞を保護し、高血糖の進行を予防または遅延させる能力を明確に示しました. ラダリキシンの肯定的な効果は、第 1 相試験で示された安全性と相まって、新たに発症した糖尿病患者におけるラダリキシンの効果を評価することを目的とした臨床試験に妥当な根拠を提供し、本試験の実施を支持しました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bari、イタリア、70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
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Cagliari、イタリア、88554
- Presidio Policlinico Di Monserrato
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Milan、イタリア、20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
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Rome、イタリア、00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
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Giessen、ドイツ、32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
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Münster、ドイツ、48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
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Brussels、ベルギー、1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
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Leuven、ベルギー、3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18～45歳の男性および女性患者。
- 新規発症 T1D (最初のインスリン投与から 100 日以内の無作為化);
- -少なくとも1つの糖尿病関連自己抗体（抗GAD;インスリン療法の開始から10日以内に取得した場合はIAA; IA-2抗体; ZnT8）が陽性。
- 1日2回のプレミックスインスリンまたはインスリンポンプを服用している患者を除いて、インスリンが必要であるか、またはある時点で必要でした;
- ピーク刺激（MMTT）による残留β細胞機能 Cペプチドレベル>0.6ng/mL（0.2nmol/L）; MMTT は、糖尿病性ケトアシドーシスの事象が解消してから 1 週間以内に実施すべきではありません。
- -患者は、予定されたフォローアップ訪問と検査を含む、研究期間中のすべてのプロトコル手順を順守できます;
- -標準的な医療の一部ではない研究関連の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを与えた患者。
除外基準:
- 1日2回混合インスリンまたはインスリンポンプを服用している患者;
- -2型糖尿病を含む他の慢性疾患、甲状腺ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺機能低下症を除く;免疫抑制療法を必要とする可能性のある重症（粘液浮腫）疾患の患者は除外されます。
- -Cockcroft-Gault式（Cockcroft-Gault、1976）によると、計算されたクレアチニンクリアランス（CLcr）<60 mL /分による中等度から重度の腎障害;
- -ALT / ASTの増加によって定義される肝機能障害 > 3 x 正常上限（ULN）および総ビリルビンの増加 > 3 mg/dL [> 51.3 μmol/L];
- 血清アルブミンが 3 g/dL 未満として定義される低アルブミン血症。
- QTcF > 470 ミリ秒;
- 完全な左脚ブロック (LBBB)、房室ブロック (mobitz II 2 度または 2:1 房室ブロック)、完全な心臓ブロック。
- 電子ペースメーカーの配置または植え込み型除細動器。
- 重大な心血管疾患の病歴;
- -非ステロイド性抗炎症薬に対する既知の過敏症;
- フェニトイン、ワルファリン、スルファニル尿素系血糖降下薬（例： トルブタミド、グリピジド、グリベンクラミド/グリブリド、グリメピリド、ナテグリニド) および高用量のアミトリプチリン (> 50 mg/日);
- -メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、チアゾリジンジオン、エクセナチド、リラグルチド、DPP-IV阻害剤またはアミリン、または耐糖能に影響を与えることが知られている薬物（例： β遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、インターフェロン、キニジン抗マラリア薬、リチウム、ナイアシンなど）;
- -過去（無作為化前の1か月以内）または現在の免疫抑制薬（経口、吸入、または全身注射ステロイドを含む）の投与、および免疫応答またはサイトカイン系に影響を与える薬剤を含む治験薬の使用;
- 妊娠中または授乳中の女性。 -治験薬投与終了後2か月までの効果的な避妊手段の使用を望まない（女性および男性）。 効果的な避妊手段には、ホルモンによる避妊が含まれます (例: 経口薬、長期注射、膣リング、パッチ);子宮内避妊器具 (IUD);ダブルバリア法（例： コンドームまたは横隔膜と殺精子剤フォーム)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ラダリキシン
ラダリキシン経口カプセル
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ラダリキシン経口カプセル
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ経口カプセル
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プラセボ経口カプセル
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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13週目の混合食事耐性試験（MMTT）に対するCペプチド反応の曲線下面積（AUC）（0～2時間）
時間枠：週13±1
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C ペプチド レベルは、膵臓ベータ細胞機能の広く使用されている尺度です。 MMTT は、その推定方法の 1 つです。 MMTT は、一晩絶食した後、ベースライン (無作為化前の 1 週間以内)、および 13±1、26±2、および 52±2 週の各フォローアップ訪問時に実施されました。 テストの前に、患者はテストの朝に持効型インスリンを差し控えました。 速効型インスリンと短時間型インスリンは、それぞれテストの 6 時間前と 2 時間前まで使用できました。 患者の毛細血管グルコース値が 200mg/dL を超える場合、または -20 分から 0 分の間に 2 つの食前基礎サンプル (基礎 1 および基礎 2) が採取された後、患者は最大 360 mL まで 6 mL/kg の Boost® 高タンパク質栄養ドリンクを 5 分以内に飲むように与えられました。 . 食後サンプルは、13±1 週の食事の 15、30、60、90、120 分後に採取されました。 1) 値。 |
週13±1
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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26 週および 52 週の混合食事耐性試験 (MMTT) に対する C ペプチド応答の曲線下面積 (AUC) (0-2 時間)
時間枠：26±2週および52±2週でのフォローアップ
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C ペプチド レベルは、膵臓ベータ細胞機能の広く使用されている尺度です。 MMTT は、その推定方法の 1 つです。 MMTT は、一晩絶食した後、ベースライン (無作為化前の 1 週間以内)、および 13±1、26±2、および 52±2 週の各フォローアップ訪問時に実施されました。 テストの前に、患者はテストの朝に持効型インスリンを差し控えました。 速効型インスリンと短時間型インスリンは、それぞれテストの 6 時間前と 2 時間前まで使用できました。 患者の毛細血管グルコース値が 200mg/dL を超える場合、または 13週±1週のMMTTの2時間後のC-ペプチドAUCは、log(x+1)値として変換されました。 |
26±2週および52±2週でのフォローアップ
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MMTT に対する C ペプチド応答の 2 時間 AUC のベースラインからの変化率
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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C ペプチド レベルは、膵臓ベータ細胞機能の広く使用されている尺度です。 MMTT は、その推定方法の 1 つです。 MMTT は、一晩絶食した後、ベースライン (無作為化前の 1 週間以内)、および 13±1、26±2、および 52±2 週の各フォローアップ訪問時に実施されました。 テストの前に、患者はテストの朝に持効型インスリンを差し控えました。 速効型インスリンと短時間型インスリンは、それぞれテストの 6 時間前と 2 時間前まで使用できました。 患者の毛細血管グルコース値が 200mg/dL を超える場合、または 午前10時前に試験開始。 -20 分から 0 分の間に 2 つの食前基礎サンプル (基礎 1 および基礎 2) が採取された後、患者は最大 360 mL まで 6 mL/kg の Boost® 高タンパク質栄養ドリンク (ネスレ ニュートリション) を与えられました。 5分以内に酔う。 食後のサンプルは、食事の 15±5、30±5、60±10、90±10、120±15、180±15 分後に採取されました。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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平均でのスクリーニングからの変化 (過去 3 日間) インスリン必要量
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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無作為化から13±1週、13±1週から26±2週、26±2週から52±2週までの間隔で、インスリン必要量(過去3日間の平均IU/kg/日)を記録することになっていました。 . 現在の ADA 勧告 [2014] に従って、患者は登録から集中的な糖尿病管理を受けました。 患者は、血糖値を少なくとも 1 日 4 回自己監視し、糖尿病管理チームに結果を報告する (血糖測定器/ログ) ように指示されました。 インスリン摂取量は、7% 未満の HbA1c レベルを目標に調整され、自己監視 (指先で測定) されました。
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13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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糖化ヘモグロビン (HbA1c) レベルのスクリーニングからの変更
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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HbA1c 測定は、厳格な品質保証試験が実施され、アッセイが国際基準値に合わせた基準に標準化されており、正確な測定を妨げる条件が存在しない場合に、糖尿病の診断検査として使用できます。 糖尿病の診断基準としては、HbA1c6.5%が推奨されています。 6.5% 未満の値は、ブドウ糖検査を使用して診断された糖尿病を除外するものではありません。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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MMTT に由来する C ペプチド濃度の基礎から 180 分の時間経過
時間枠：ベースライン、13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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各訪問時の時点は、基礎 1 および基礎 2 (それぞれ -20 分および 0 分で収集されたサンプルです。次の時点が報告されています: 基礎平均 (基礎 1 および基礎 2 の平均)、15、30、60 、食後90分、120分、180分。
各時点での値については、以下を参照してください。
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ベースライン、13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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MMTT から得られたグルコース濃度の基礎から 180 分の時間経過
時間枠：ベースライン、13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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各訪問時の時点は、基礎 1 と基礎 2 (それぞれ -20 分と 0 分で収集されたサンプル) です。
ここでは、次のタイムポイントが報告されています: 基礎平均 (基礎 1 と基礎 2 の平均)、食事後 15、30、60、90、120、および 180 分。
各時点での値については、以下を参照してください。
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ベースライン、13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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訪問による無作為化から発生する重度の重度の低血糖イベントの累積
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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重度の低血糖イベントは、次の症状のいずれかを伴うイベントとして定義されました：「記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、目覚めの異常な困難、発作の疑い、発作、意識喪失、または視覚症状」。患者は自分自身を治療することができず、血糖値のいずれかに関連していました
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13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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残存β細胞機能を維持している患者の割合
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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残りの β 細胞機能の維持は、少なくとも 1 つの MMTT C-ペプチド値 > 0.2 nmol/L として定義されます。 割合は、患者の割合として報告されます。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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HbA1cの患者の割合
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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重度の低血糖イベントは、次の症状のいずれかを伴うイベントとして定義されました：記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、目覚めの異常な困難、発作の疑い、発作、意識喪失、または視覚症状」、患者が彼/彼女自身を治療することができず、血糖値のいずれかに関連していた 割合は、患者のパーセンテージとして報告されます。 患者ごとのイベントは、無作為化の日から計算されます。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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C-ペプチド AUC(15 ～ 120 分) 空腹時値を上回る
時間枠：13±1週、26±2週、52±2週のフォローアップ
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手段はすべて「調整手段」です。 研究全体の MMTT: 13±1、26±2、および 52±2 週での空腹時値を超える C-ペプチドの logAUC(15-120 分) が報告されます。 食後サンプルは、13+/-1、26±2、および 52±2 週の食事の 15、30、60、90、120 分後に採取されました。 |
13±1週、26±2週、52±2週のフォローアップ
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スクリーニングC-ペプチド<中央値の患者におけるC-ペプチドMMTTの曲線下面積(AUC)(0-2時間)
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ。
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スクリーニング時に C-ペプチドを絶食することによる有効性エンドポイントのサブグループ分析を実施しました。 報告されたデータは、スクリーニング時の空腹時 C ペプチドに特に言及しています。 MMTT の 2 時間後の C ペプチド AUC は、log(x+1) 値として変換されました。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ。
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曲線下面積 (AUC) (15-120 分) の C-ペプチド MMTT は、スクリーニング C-ペプチド < 中央値を持つ患者の空腹時値を超えています
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ。
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スクリーニング時に C-ペプチドを絶食することによる有効性エンドポイントのサブグループ分析を実施しました。 報告されたデータは、スクリーニング時の空腹時 C ペプチドに特に言及しています。 食後サンプルは、13±1、26±2、および52±2週の食事の15、30、60、90、120分後に採取されました。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ。
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HbA1cの患者の割合
時間枠：13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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重度の低血糖イベントは、次の症状のいずれかを伴うイベントとして定義されました：記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、目覚めの異常な困難、発作の疑い、発作、意識喪失、または視覚症状」、患者が彼/彼女自身を治療することができず、血糖値のいずれかに関連していた 示されている測定タイプが「数」であるにもかかわらず、割合は患者のパーセンテージとして報告されます。 患者ごとのイベントは、無作為化の日から計算されます。 |
13±1、26±2、および52±2週でのフォローアップ
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Emanuele Bosi, MD、Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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