Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза 2, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа

17 апреля 2024 г. обновлено: Dompé Farmaceutici S.p.A

Фаза 2, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности перорального приема 400 мг ладариксина два раза в день у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа

Целью этого клинического исследования является изучение того, обладает ли ладариксин достаточной активностью (сохранение функции β-клеток и замедление прогрессирования СД1), чтобы оправдать его дальнейшую разработку (испытание для проверки концепции). Также будет оцениваться безопасность ладариксина в конкретных клинических условиях.

Исследование представляет собой многоцентровое двойное слепое исследование фазы 2. Планировалось, что 72 пациента с впервые выявленным диабетом 1 типа (СД1) будут рандомизированы (2:1) для получения либо лечения ладариксином (400 мг два раза в день в течение 3 циклов по 14 дней приема/14 дней перерыва - группа лечения), либо плацебо (контрольная группа).

Набор был конкурентоспособным между исследовательскими центрами, пока не было зачислено запланированное количество пациентов. Всего было набрано 76 пациентов.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

T1D представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует продуцирующие инсулин β-клетки. Заболевание обычно начинается до наступления совершеннолетия и серьезно влияет на качество жизни человека.

T1D лечится пожизненными ежедневными инъекциями экзогенного инсулина и мониторингом уровня глюкозы в крови. Однако даже оптимизация контроля уровня глюкозы с помощью самых современных технологий не может адекватно заменить точно настроенный нормальный баланс уровней глюкозы. Таким образом, несмотря на заметные улучшения в лечении диабета в последние годы, инсулинозависимый диабет приводит к вторичным долговременным осложнениям и является одной из ведущих причин терминальной стадии почечной недостаточности, слепоты и ампутации. Кроме того, неосведомленность о гипогликемии является серьезным последствием рецидивирующей гипогликемии, часто требующей неотложной помощи.

Было показано, что поддержание остаточной функции β-клеток (измеряемой по ответу С-пептида) связано со снижением частоты микрососудистых осложнений и гипогликемии, улучшением качества жизни и общим снижением заболеваемости и связанных с ней затрат на лечение. Поэтому фармакологические подходы, направленные на контроль аутоиммунного ответа и восстановление самотолерантности к β-клеткам поджелудочной железы, вызвали клинический/научный интерес.

Среди них ритуксимаб, CD3-специфические моноклональные антитела, GAD65, DiaPep277 прошли клинические испытания фазы III. Другие агенты, включая модуляторы цитокинов, такие как анти-ФНО или анти-ИЛ-1, проходят клиническую оценку. К сожалению, даже если для некоторых из фармакологических подходов, оцененных до сих пор, было доказано безопасное сохранение функции β-клеток и улучшение гликемического контроля, ни один из них не был определенно одобрен для «лечения» диабета. В настоящее время оцениваются новые стратегии, которые объединяют агенты, нацеленные на последовательные ветви иммунного и воспалительного ответа, участвующие в разрушении β-клеток. В связи с этим ИЛ-8, по-видимому, является важным медиатором в прогрессировании диабета 1 типа. Продукция и секреция провоспалительного IL-8 были продемонстрированы островками поджелудочной железы человека при энтеровирусных инфекциях, а LPS-индуцированная продукция IL-8 нейтрофилами повышена у пациентов с преддиабетом 1 типа и диабетом. Параллельно с этим циркулирующие уровни IL-8 были повышены у детей с СД1 по сравнению с контрольной группой без диабета. В частности, уровни IL-8 коррелируют с гликемическим контролем, причем более высокий уровень связан с более плохим или неблагоприятным контролем уровня глюкозы.

В результате этих результатов модуляция или ингибирование активности IL8 считается действительной целью для разработки инновационных методов лечения, направленных на контроль прогрессирования СД1.

Результаты, полученные с ладариксином на мышиных моделях СД1 и, в частности, купирование «диабета» у мышей NOD, ясно показали способность этого ингибитора CXCR1/2 защищать β-клетки и либо предотвращать, либо задерживать прогрессирование гипергликемии. Положительные эффекты ладариксина в сочетании с безопасностью, показанной в исследованиях фазы 1, послужили убедительным обоснованием для клинического исследования, направленного на оценку эффекта ладариксина у пациентов с впервые выявленным диабетом, и поддержали проведение настоящего исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

76

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Бельгия
      • Brussels, Бельгия, 1090
        • Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
      • Leuven, Бельгия, 3000
        • Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
  • Германия
      • Giessen, Германия, 32392
        • Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
      • Münster, Германия, 48145
        • Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
  • Италия
      • Bari, Италия, 70124
        • Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
      • Cagliari, Италия, 88554
        • Presidio Policlinico di Monserrato
      • Milan, Италия, 20132
        • Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
      • Rome, Италия, 00128
        • Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 16 лет до 43 года (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-45 лет включительно;
  2. впервые выявленный СД1 (рандомизация в течение 100 дней после первого введения инсулина);
  3. Положительный результат по крайней мере на одно аутоантитело, связанное с диабетом (анти-GAD; IAA, если получено в течение 10 дней после начала инсулинотерапии; антитело IA-2; ZnT8);
  4. Требуют или когда-либо нуждались в инсулине, за исключением пациентов, принимающих предварительно смешанный инсулин два раза в день или пользующихся инсулиновой помпой;
  5. Остаточная функция β-клеток в соответствии с пиковым стимулированным (MMTT) уровнем С-пептида >0,6 нг/мл (0,2 нмоль/л); ММТТ не следует проводить в течение одной недели после разрешения случая диабетического кетоацидоза;
  6. Пациент в состоянии соблюдать все протокольные процедуры на протяжении всего исследования, включая запланированные последующие визиты и осмотры;
  7. Пациенты, которые дали письменное информированное согласие на любую связанную с исследованием процедуру, не являющуюся частью стандартной медицинской помощи.

Критерий исключения:

  1. Пациенты, принимающие два раза в день предварительно смешанный инсулин или инсулиновую помпу;
  2. Любое другое хроническое заболевание, включая сахарный диабет 2 типа, кроме аутоиммунного гипотиреоза, требующего только заместительной терапии гормонами щитовидной железы; пациенты с тяжелым (микседемой) заболеванием, потенциально нуждающимся в иммуносупрессивной терапии, будут исключены;
  3. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность согласно расчетному клиренсу креатинина (КК) < 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault, 1976);
  4. Дисфункция печени, определяемая повышением уровня АЛТ/АСТ > 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) и увеличением общего билирубина > 3 мг/дл [>51,3 мкмоль/л];
  5. Гипоальбуминемия определяется как сывороточный альбумин < 3 г/дл;
  6. QTcF > 470 мс;
  7. Полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), атриовентрикулярная блокада (мобитц II 2-й степени или атриовентрикулярная блокада 2:1), полная блокада сердца;
  8. Электронный кардиостимулятор или имплантированный дефибриллятор;
  9. История значительных сердечно-сосудистых заболеваний;
  10. Известная гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам;
  11. Одновременное лечение фенитоином, варфарином, гипогликемическими препаратами сульфанилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид/глибурид, глимепирид, натеглинид) и высокие дозы амитриптилина (> 50 мг/день);
  12. Предшествующее (в течение 2 недель до рандомизации) и сопутствующее лечение метформином, производными сульфонилмочевины, глинидами, тиазолидиндионами, эксенатидом, лираглутидом, ингибиторами ДПП-IV или амилином, или любыми препаратами, о которых известно, что они влияют на толерантность к глюкозе (например, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, интерфероны, хинидиновые противомалярийные препараты, литий, ниацин и др.);
  13. Прошлое (в течение 1 месяца до рандомизации) или текущее введение любых иммунодепрессантов (включая пероральные, ингаляционные или системно вводимые стероиды) и использование любых исследуемых агентов, включая любые агенты, влияющие на иммунный ответ или систему цитокинов;
  14. Беременные или кормящие женщины. Нежелание использовать эффективные меры контрацепции в течение 2 месяцев после окончания приема исследуемого препарата (женщины и мужчины). К эффективным мерам контрацепции относятся гормональные противозачаточные средства (например, оральные таблетки, длительные инъекции, вагинальное кольцо, пластырь); внутриматочная спираль (ВМС); метод двойного барьера (например, презерватив или диафрагма плюс пена для спермицидов).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ладариксин
Ладариксин в капсулах для приема внутрь
Лекарство: Ладариксин
Ладариксин в капсулах для приема внутрь
Другие имена:
  • Активное лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Пероральная капсула плацебо
Лекарство: Плацебо
Пероральная капсула плацебо
Другие имена:
  • Лечение плацебо

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой (AUC) (0–2 ч) ответа C-пептида на тест на переносимость смешанной пищи (MMTT) на 13-й неделе
Временное ограничение: неделя 13±1

Уровень С-пептида является широко используемым показателем функции бета-клеток поджелудочной железы. ММТТ является одним из методов его оценки. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и при каждом последующем посещении на 13±1, 26±2 и 52±2 неделях.

Перед тестом пациенты воздерживались от введения инсулина пролонгированного действия утром в день теста. Инсулин короткого и короткого действия разрешалось вводить за 6 и 2 часа соответственно до теста. Тест был перенесен, если у пациента показатель капиллярной глюкозы > 200 мг/дл или

После взятия 2 базовых проб перед едой в период от -20 до 0 мин (базальная 1 и базальная 2) пациентам давали 6 мл/кг высокобелкового пищевого напитка Boost® до максимума 360 мл, которые нужно было выпить в течение 5 мин. . Пробы после еды брали через 15, 30, 60, 90, 120 минут после еды на неделе 13+/-1. Двухчасовая AUC С-пептида после ММТТ на неделе 13±1 преобразовывалась как log(x+ 1) ценности.
неделя 13±1

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой (AUC) (0–2 ч) ответа C-пептида на тест на переносимость смешанной пищи (MMTT) на 26-й и 52-й неделях
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 26±2 и 52±2.

Уровень С-пептида является широко используемым показателем функции бета-клеток поджелудочной железы. ММТТ является одним из методов его оценки. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и при каждом последующем посещении на 13±1, 26±2 и 52±2 неделях.

Перед тестом пациенты воздерживались от введения инсулина пролонгированного действия утром в день теста. Инсулин короткого и короткого действия разрешалось вводить за 6 и 2 часа соответственно до теста. Тест был перенесен, если у пациента показатель капиллярной глюкозы > 200 мг/дл или

Двухчасовая AUC C-пептида после MMTT на неделе 13±1 была преобразована в значения log(x+1).
Последующие наблюдения на неделе 26±2 и 52±2.
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем 2-часовой AUC ответа C-пептида на MMTT
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Уровень С-пептида является широко используемым показателем функции бета-клеток поджелудочной железы. ММТТ является одним из методов его оценки. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и при каждом последующем посещении на 13±1, 26±2 и 52±2 неделях.

Перед тестом пациенты воздерживались от введения инсулина пролонгированного действия утром в день теста. Инсулин короткого и короткого действия разрешалось вводить за 6 и 2 часа соответственно до теста. Тест был перенесен, если у пациента показатель капиллярной глюкозы > 200 мг/дл или

Испытание было начато до 10 часов утра. После взятия 2 базовых проб перед едой в интервале от -20 до 0 мин (базальная 1 и базальная 2) пациентам давали 6 мл/кг питательного напитка с высоким содержанием белка Boost® (Nestlé Nutrition) до максимум 360 мл, чтобы выпивается за 5 мин. Пробы после еды брали через 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 минут после еды.
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Изменение средней потребности в инсулине по сравнению со скринингом (предыдущие 3 дня)
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Потребность в инсулине (МЕ/кг/сут, усредненная за предыдущие 3 дня) должна была регистрироваться в интервале от рандомизации до 13±1 недели, от 13±1 недели до 26±2 недели и от 26±2 недели до 52±2 недели. .

С момента включения пациенты были госпитализированы для интенсивного лечения диабета в соответствии с текущими рекомендациями ADA [2014]. Пациенты были проинструктированы о самоконтроле уровня глюкозы не менее 4 раз в день и сообщать о результатах (глюкозометр/журнал) группе ведения диабета. Потребление инсулина было скорректировано до целевого уровня HbA1c менее 7% и проводилось самоконтролем (пальцевая проба):

  • уровень глюкозы в крови до приема пищи 70-130 мг/дл
  • постпрандиальный уровень глюкозы в крови < 180 мг/дл
  • уровень глюкозы в крови перед сном 110-150 мг/дл Телефонные звонки (вне запланированных посещений) были запланированы на регулярной основе для обеспечения оптимизации метаболического контроля.
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Изменение уровней гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению со скринингом
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Измерение HbA1c можно использовать в качестве диагностического теста на диабет при условии наличия строгих тестов обеспечения качества и стандартизации анализов в соответствии с критериями, согласованными с международными эталонными значениями, и отсутствия условий, препятствующих его точному измерению.

HbA1c 6,5% рекомендуется в качестве точки отсечения для диагностики диабета. Значение менее 6,5% не исключает диабет, диагностированный с помощью тестов на глюкозу.
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Базальная до 180-минутная динамика концентрации С-пептида, полученная из MMTT
Временное ограничение: Исходный уровень, последующие наблюдения на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.
Временные точки при каждом посещении являются базальными 1 и базальными 2 (образцы, собранные при -20 и 0 мин соответственно; здесь указаны следующие временные точки: базальное среднее (которое является средним базальным 1 и базальным 2), 15, 30, 60 , 90, 120 и 180 минут после еды. Значения в каждый момент времени см. ниже.
Исходный уровень, последующие наблюдения на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.
Динамика концентрации глюкозы от базального до 180-минутного периода, полученная из MMTT
Временное ограничение: Исходный уровень, последующие наблюдения на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.
Временные точки при каждом посещении — базальные 1 и базальные 2 (образцы, собранные при -20 и 0 мин соответственно). Здесь представлены следующие временные точки: Базальное среднее (которое является средним Базальным 1 и Базальным 2), 15, 30, 60, 90, 120 и 180 минут после еды. Значения в каждый момент времени см. ниже.
Исходный уровень, последующие наблюдения на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.
Совокупное количество случаев тяжелой гипогликемии, возникших в результате рандомизации при посещении
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Тяжелая гипогликемия определялась как событие с одним из следующих симптомов: «потеря памяти, спутанность сознания, неконтролируемое поведение, иррациональное поведение, необычная трудность пробуждения, подозрение на судороги, судороги, потеря сознания или зрительные симптомы», при которых пациент не мог лечить себя сам, что было связано либо с уровнем глюкозы в крови,
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Доля пациентов, сохраняющих остаточную функцию β-клеток
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Поддержание остаточной функции ß-клеток определяется как минимум одно значение С-пептида MMTT > 0,2 нмоль/л.

Доля сообщается как процент пациентов.
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
Доля пациентов с HbA1c
Временное ограничение: Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Тяжелая гипогликемия определялась как событие с одним из следующих симптомов: потеря памяти, спутанность сознания, неконтролируемое поведение, иррациональное поведение, необычная трудность пробуждения, подозрение на судороги, судороги, потеря сознания или зрительные симптомы», при которых пациент был не в состоянии лечить себя и что было связано либо с уровнем глюкозы в крови

Доля сообщается в процентах от пациентов. События на пациента рассчитываются с даты рандомизации.
Последующие наблюдения на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели
AUC C-пептида (от 15 до 120 минут) выше значения натощак
Временное ограничение: Последующие наблюдения на 13±1 неделе, 26±2 и 52±2 неделе

Все средства являются «скорректированными средствами». Сообщается о MMTT по исследованию: log AUC (15–120 мин) С-пептида выше значения натощак на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.

Пробы после еды брали через 15, 30, 60, 90, 120 минут после еды на 13+/-1, 26±2 и 52±2 неделях.
Последующие наблюдения на 13±1 неделе, 26±2 и 52±2 неделе
Площадь под кривой (AUC) (0-2 ч) C-пептида MMTT у пациентов со скрининговым C-пептидом < среднего значения
Временное ограничение: Последующее наблюдение на неделе 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2.

Был проведен подгрупповой анализ конечных точек эффективности по С-пептиду натощак при скрининге. Представленные данные конкретно относятся к C-пептиду натощак при скрининге.

2-часовая AUC C-пептида после MMTT была преобразована в значения log(x+1).
Последующее наблюдение на неделе 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2.
Площадь под кривой (AUC) (15–120 мин) C-пептида MMTT выше значения натощак у пациентов со скрининговым C-пептидом < среднего значения
Временное ограничение: Последующее наблюдение на неделе 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2.

Был проведен подгрупповой анализ конечных точек эффективности по С-пептиду натощак при скрининге. Представленные данные конкретно относятся к C-пептиду натощак при скрининге.

Пробы после еды брали через 15, 30, 60, 90, 120 минут после еды на 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2 неделях.
Последующее наблюдение на неделе 13 ± 1, 26 ± 2 и 52 ± 2.
Доля пациентов с HbA1c
Временное ограничение: Последующее наблюдение на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Тяжелая гипогликемия определялась как событие с одним из следующих симптомов: потеря памяти, спутанность сознания, неконтролируемое поведение, иррациональное поведение, необычная трудность пробуждения, подозрение на судороги, судороги, потеря сознания или зрительные симптомы», при которых пациент был не в состоянии лечить себя и что было связано либо с уровнем глюкозы в крови

Доля сообщается в процентах от пациентов, несмотря на то, что указанный тип меры - «число».

События на пациента рассчитываются с даты рандомизации.
Последующее наблюдение на неделе 13±1, 26±2 и 52±2 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Dompé Farmaceutici S.p.A

Следователи

  • Главный следователь: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 августа 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 мая 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

15 мая 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 июня 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 июня 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

28 июня 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 декабря 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MEX0114
  • 2014-003968-20 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Плацебо

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Costa Rica

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться