Estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente
Estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de 400 mg dos veces al día de ladarixina oral en pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente
El objetivo de este ensayo clínico es investigar si la ladarixina tiene suficiente actividad (preservación de la función de las células β y ralentización de la progresión de la diabetes tipo 1) para justificar su desarrollo posterior (ensayo de prueba de concepto). También se evaluará la seguridad de ladarixina en el entorno clínico específico.
El estudio es un estudio de fase 2, multicéntrico, doble ciego. Se planeó involucrar a 72 pacientes con diabetes tipo 1 (DT1) de nueva aparición, asignados aleatoriamente (2:1) para recibir tratamiento con ladarixina (400 mg dos veces al día durante 3 ciclos de 14 días con/14 días sin - grupo de tratamiento) o placebo (grupo de control).
El reclutamiento fue competitivo entre los sitios de estudio, hasta que se inscribió el número planificado de pacientes. En realidad, se reclutaron un total de 76 pacientes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La DT1 es una enfermedad autoinmune específica de órganos en la que el sistema inmunitario ataca a las células β productoras de insulina. El inicio de la enfermedad generalmente ocurre antes de la edad adulta y afecta seriamente la calidad de vida de una persona.
La diabetes tipo 1 se trata con inyecciones diarias de insulina exógena de por vida y control de los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, incluso la optimización del control de la glucosa a través de las tecnologías más recientes no puede sustituir adecuadamente el equilibrio normal finamente ajustado de los niveles de glucosa. Por lo tanto, a pesar de las notables mejoras en el cuidado de la diabetes en los últimos años, la diabetes insulinodependiente produce complicaciones secundarias a largo plazo y es una de las principales causas de enfermedad renal terminal, ceguera y amputación. Además, el desconocimiento de la hipoglucemia es una consecuencia grave de la hipoglucemia recurrente que a menudo requiere atención de emergencia.
Se demostró que el mantenimiento de la función residual de las células β (medida por la respuesta del péptido C) está asociado con una tasa reducida de complicaciones microvasculares e hipoglucemia, una mejor calidad de vida y una reducción general de la morbilidad y los costos de manejo asociados. Por lo tanto, los enfoques farmacológicos dirigidos a controlar la respuesta autoinmune y restaurar la autotolerancia a las células β pancreáticas habían atraído el interés clínico/científico.
Entre estos, rituximab, anticuerpos monoclonales específicos de CD3, GAD65, DiaPep277 han progresado a ensayos clínicos de fase III. Otros agentes, incluidos los moduladores de citoquinas como anti-TNF o anti-IL1, están bajo evaluación clínica. Desafortunadamente, incluso si se ha evidenciado la preservación segura de la función de las células β y la mejora del control glucémico para algunos de los enfoques farmacológicos evaluados hasta ahora, ninguno ha sido definitivamente aprobado para el "tratamiento" del inicio de la diabetes. Se están evaluando nuevas estrategias que combinan agentes dirigidos a brazos secuenciales de la respuesta inmunitaria e inflamatoria involucrada en la alteración de las células β. En este sentido, la IL-8 parece ser un mediador importante en la progresión de la diabetes tipo 1. Se ha demostrado la producción y secreción de IL-8 proinflamatoria a partir de islotes pancreáticos humanos tras infecciones por enterovirus, y la producción de IL-8 inducida por LPS por neutrófilos aumenta en pacientes diabéticos y prediabéticos tipo 1. Paralelamente, los niveles circulantes de IL-8 se elevaron en niños con DT1 en comparación con los controles no diabéticos. Específicamente, los niveles de IL-8 se correlacionan con el control glucémico, asociándose un nivel más alto con un peor o desfavorable control de la glucosa.
Como resultado de estos hallazgos, la modulación o inhibición de la actividad de IL8 se considera un objetivo válido para el desarrollo de tratamientos innovadores destinados a controlar la progresión de la DT1.
Los resultados obtenidos con ladarixina en modelos de ratones con diabetes Tipo 1 y, en particular, la reversión de la "diabetes" en los ratones NOD, mostraron claramente la capacidad de este inhibidor de CXCR1/2 para proteger las células β y prevenir o retrasar la progresión de la hiperglucemia. Los efectos positivos de ladarixina, junto con la seguridad demostrada en los estudios de fase 1, proporcionaron una base sólida para un estudio clínico destinado a evaluar el efecto de ladarixina en pacientes con diabetes de inicio reciente y respaldaron la realización del presente estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Giessen, Alemania, 32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
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Münster, Alemania, 48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
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Brussels, Bélgica, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
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Leuven, Bélgica, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
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Bari, Italia, 70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
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Cagliari, Italia, 88554
- Presidio Policlinico di Monserrato
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Milan, Italia, 20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
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Rome, Italia, 00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos y femeninos de 18 a 45 años, inclusive;
- DT1 de nuevo inicio (aleatorización dentro de los 100 días desde la primera administración de insulina);
- Positivo para al menos un autoanticuerpo relacionado con la diabetes (anti-GAD; IAA, si se obtiene dentro de los 10 días posteriores al inicio de la terapia con insulina; anticuerpo IA-2; ZnT8);
- Requiere, o ha requerido en algún momento, insulina, con la exclusión de pacientes que toman insulina premezclada dos veces al día o en bomba de insulina;
- Función de células β residuales según el nivel de péptido C estimulado pico (MMTT) >0,6 ng/mL (0,2 nmol/L); La MMTT no debe realizarse dentro de la semana posterior a la resolución de un evento de cetoacidosis diabética;
- Paciente capaz de cumplir con todos los procedimientos del protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas y exámenes de seguimiento programados;
- Pacientes que hayan dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que toman insulina premezclada dos veces al día o en bomba de insulina;
- Cualquier otra enfermedad crónica, incluida la diabetes tipo 2, además del hipotiroidismo autoinmune que requiera solo reemplazo de hormona tiroidea; se excluirán los pacientes con enfermedad grave (mixedema) que potencialmente requieran terapia inmunosupresora;
- Insuficiencia renal moderada a grave según el aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) < 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft-Gault, 1976);
- Disfunción hepática definida por aumento de ALT/AST > 3 veces el límite superior normal (LSN) y aumento de la bilirrubina total > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
- Hipoalbuminemia definida como albúmina sérica < 3 g/dL;
- QTcF > 470 mseg;
- Bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo auriculoventricular (mobitz II de segundo grado o bloqueo auriculoventricular 2:1), bloqueo cardíaco completo;
- Marcapasos electrónico colocado o desfibrilador implantado;
- Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa;
- Hipersensibilidad conocida a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos;
- El tratamiento concomitante con fenitoína, warfarina, hipoglucemiantes de sulfanilurea (p. tolbutamida, glipizida, glibenclamida/gliburida, glimepirida, nateglinida) y dosis altas de amitriptilina (> 50 mg/día);
- Tratamiento previo (dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización) y tratamiento concomitante con metformina, sulfonilureas, glinidas, tiazolidinedionas, exenatida, liraglutida, inhibidores de la DPP-IV o amilina, o cualquier medicamento que se sepa que influye en la tolerancia a la glucosa (p. β-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, interferones, fármacos antipalúdicos de quinidina, litio, niacina, etc.);
- Administración pasada (dentro de 1 mes antes de la aleatorización) o actual de cualquier medicamento inmunosupresor (incluidos esteroides orales, inhalados o inyectados sistémicamente) y uso de cualquier agente en investigación, incluido cualquier agente que afecte la respuesta inmunitaria o el sistema de citoquinas;
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas hasta 2 meses después del final de la administración del fármaco del estudio (mujeres y hombres). Las medidas anticonceptivas eficaces incluyen un control de la natalidad hormonal (p. píldoras orales, inyecciones a largo plazo, anillo vaginal, parche); el dispositivo intrauterino (DIU); un método de doble barrera (p. preservativo o diafragma más espuma espermicida).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ladarixina
Cápsula oral de ladarixina
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Cápsula oral de ladarixina
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Cápsula oral de placebo
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Cápsula oral de placebo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva (AUC)(0-2 h) de la respuesta del péptido C a la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) en la semana 13
Periodo de tiempo: semana 13±1
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El nivel de péptido C es una medida ampliamente utilizada de la función de las células beta pancreáticas. El MMTT es uno de los métodos para su estimación. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada visita de seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2. Antes de la prueba, los pacientes retuvieron la insulina de acción prolongada la mañana de la prueba. Se permitieron insulinas de acción rápida y de acción corta hasta 6 horas y 2 horas, respectivamente, antes de la prueba. La prueba se reprogramaba si el paciente tenía un valor de glucosa capilar > 200 mg/dL o Después de que se extrajeran 2 muestras basales antes de las comidas entre -20 y 0 min (basal 1 y basal 2), los pacientes recibieron 6 ml/kg de Boost® High Protein Nutritional Drink hasta un máximo de 360 ml, para beber en 5 min. . Las muestras posteriores a la comida se extrajeron a los 15, 30, 60, 90, 120 minutos después de la comida en la semana 13+/-1. El AUC del péptido C a las 2 horas después del MMTT en la semana 13±1 se transformó como log(x+ 1) valores. |
semana 13±1
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva (AUC) (0-2 h) de la respuesta del péptido C a la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) en las semanas 26 y 52
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 26±2 y 52±2
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El nivel de péptido C es una medida ampliamente utilizada de la función de las células beta pancreáticas. El MMTT es uno de los métodos para su estimación. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada visita de seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2. Antes de la prueba, los pacientes retuvieron la insulina de acción prolongada la mañana de la prueba. Se permitieron insulinas de acción rápida y de acción corta hasta 6 horas y 2 horas, respectivamente, antes de la prueba. La prueba se reprogramaba si el paciente tenía un valor de glucosa capilar > 200 mg/dL o El AUC del péptido C de 2 horas después del MMTT en la semana 13±1 se transformó como valores log(x+1). |
Seguimientos en las Semanas 26±2 y 52±2
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Cambio porcentual desde el inicio del AUC de 2 horas de la respuesta del péptido C al MMTT
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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El nivel de péptido C es una medida ampliamente utilizada de la función de las células beta pancreáticas. El MMTT es uno de los métodos para su estimación. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada visita de seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2. Antes de la prueba, los pacientes retuvieron la insulina de acción prolongada la mañana de la prueba. Se permitieron insulinas de acción rápida y de acción corta hasta 6 horas y 2 horas, respectivamente, antes de la prueba. La prueba se reprogramaba si el paciente tenía un valor de glucosa capilar > 200 mg/dL o La prueba se inició antes de las 10 a.m. Después de que se extrajeran 2 muestras basales antes de las comidas entre -20 y 0 min (basal 1 y basal 2), los pacientes recibieron 6 ml/kg de Boost® High Protein Nutritional Drink (Nestlé Nutrition) hasta un máximo de 360 ml, para ser borracho en 5 min. Se tomaron muestras después de la comida a los 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 min después de la comida. |
Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Cambio desde la evaluación en promedio (3 días anteriores) Requisito de insulina
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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El requisito de insulina (UI/kg/día promediado durante los 3 días anteriores) debía registrarse en el intervalo desde la aleatorización hasta la semana 13±1, la semana 13±1 hasta la semana 26±2 y la semana 26±2 hasta la semana 52±2 . Desde el momento de la inscripción, los pacientes fueron admitidos para el control intensivo de la diabetes, de acuerdo con la recomendación actual de la ADA [2014]. Se indicó a los pacientes que autocontrolaran sus valores de glucosa al menos 4 veces al día y que informaran el resultado (medidor/registro de glucosa) al equipo de control de la diabetes. La ingesta de insulina se ajustó para alcanzar niveles de HbA1c de menos del 7 % y se autocontroló (punción en el dedo):
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Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Cambio de la detección en los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c)
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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La medición de HbA1c se puede utilizar como prueba de diagnóstico para la diabetes siempre que se realicen pruebas estrictas de control de calidad y los ensayos estén estandarizados según los criterios alineados con los valores de referencia internacionales, y no existan condiciones presentes que impidan su medición precisa. Se recomienda una HbA1c del 6,5 % como punto de corte para el diagnóstico de diabetes. Un valor inferior al 6,5% no excluye la diabetes diagnosticada mediante pruebas de glucosa. |
Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Curso de tiempo basal a 180 minutos de la concentración de péptido C derivada del MMTT
Periodo de tiempo: Línea de base, seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Los puntos de tiempo en cada visita son Basal 1 y Basal 2 (muestras recolectadas a -20 y 0 min, respectivamente; aquí se informan los siguientes puntos de tiempo: Promedio basal (que es el promedio de Basal 1 y Basal 2), 15, 30, 60 , 90, 120 y 180 minutos después de la comida.
Para conocer los valores en cada punto de tiempo, consulte a continuación.
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Línea de base, seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Curso de tiempo basal a 180 minutos de la concentración de glucosa derivada del MMTT
Periodo de tiempo: Línea de base, seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Los puntos de tiempo en cada visita son Basal 1 y Basal 2 (muestras recolectadas a -20 y 0 min, respectivamente).
Aquí se informan los siguientes puntos de tiempo: Promedio basal (que es el promedio de Basal 1 y Basal 2), 15, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la comida.
Para conocer los valores en cada punto de tiempo, consulte a continuación.
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Línea de base, seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Eventos hipoglucémicos graves acumulados que se producen a partir de la aleatorización por visita
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Un evento de hipoglucemia grave se definió como un evento con uno de los siguientes síntomas: "pérdida de memoria, confusión, comportamiento incontrolable, comportamiento irracional, dificultad inusual para despertar, sospecha de convulsiones, convulsiones, pérdida de conciencia o síntomas visuales", en el que el paciente no pudo tratarse a sí mismo y que se asoció con un nivel de glucosa en sangre
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Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Proporción de pacientes que mantienen una función residual de células β
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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El mantenimiento de una función residual de células ß se define como al menos un valor de péptido C MMTT > 0,2 nmol/L. La proporción se informa como Porcentaje de pacientes. |
Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Proporción de pacientes con HbA1c
Periodo de tiempo: Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Un evento de hipoglucemia grave se definió como un evento con uno de los siguientes síntomas: pérdida de memoria, confusión, comportamiento incontrolable, comportamiento irracional, dificultad inusual para despertar, sospecha de convulsiones, convulsiones, pérdida del conocimiento o síntomas visuales, en el que el paciente no pudo tratarse a sí mismo y que se asoció con un nivel de glucosa en sangre La proporción se informa como porcentaje de pacientes. Los eventos por paciente se calculan a partir de la fecha de aleatorización. |
Seguimientos en las Semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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AUC del péptido C (15 a 120 minutos) por encima del valor en ayunas
Periodo de tiempo: Seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Los medios son todos "medios ajustados". Se informa el MMTT durante el estudio: logAUC (15-120 min) del péptido C por encima del valor en ayunas en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2. Se tomaron muestras después de las comidas a los 15, 30, 60, 90, 120 minutos después de la comida en las semanas 13+/-1, 26±2 y 52±2 |
Seguimientos en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Área bajo la curva (AUC) (0-2 h) de MMTT de péptido C en pacientes con detección de péptido C < valor medio
Periodo de tiempo: Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2.
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Se realizó un análisis de subgrupos de los puntos finales de eficacia por péptido C en ayunas en la selección. Los datos informados se refieren específicamente al péptido C en ayunas en la selección El AUC del péptido C de 2 horas después del MMTT se transformó como valores log(x+1). |
Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2.
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Área bajo la curva (AUC) (15-120 min) del péptido C MMTT por encima del valor en ayunas en pacientes con detección de péptido C < valor medio
Periodo de tiempo: Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2.
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Se realizó un análisis de subgrupos de los puntos finales de eficacia por péptido C en ayunas en la selección. Los datos informados se refieren específicamente al péptido C en ayunas en la selección Se tomaron muestras después de las comidas a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la comida en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2. |
Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2.
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Proporción de pacientes con HbA1c
Periodo de tiempo: Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Un evento de hipoglucemia grave se definió como un evento con uno de los siguientes síntomas: pérdida de memoria, confusión, comportamiento incontrolable, comportamiento irracional, dificultad inusual para despertar, sospecha de convulsiones, convulsiones, pérdida del conocimiento o síntomas visuales, en el que el paciente no pudo tratarse a sí mismo y que se asoció con un nivel de glucosa en sangre La proporción se informa como porcentaje de pacientes, a pesar de que el tipo de medida indicado es "número". Los eventos por paciente se calculan a partir de la fecha de aleatorización. |
Seguimiento en las semanas 13±1, 26±2 y 52±2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MEX0114
- 2014-003968-20 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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