Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 u pacientů s nově vzniklým diabetem 1. typu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 k posouzení účinnosti a bezpečnosti 400 mg dvakrát denně perorálně podávaného ladarixinu u pacientů s nově vzniklým diabetem 1. typu
Cílem této klinické studie je prozkoumat, zda má ladarixin dostatečnou aktivitu (zachování funkce β-buněk a zpomalení progrese T1D), aby zaručil jeho další vývoj (zkouška důkazu konceptu). Bude také hodnocena bezpečnost ladarixinu ve specifickém klinickém prostředí.
Studie je fáze 2, multicentrická, dvojitě zaslepená studie. Bylo plánováno zapojení 72 pacientů s nově vzniklým diabetem 1. typu (T1D), kteří byli náhodně (2:1) přiřazeni buď k léčbě ladarixinem (400 mg dvakrát denně po 3 cykly 14 dnů na/14 dnů bez – léčebná skupina), nebo placebo (kontrolní skupina).
Nábor byl mezi studijními místy konkurenční, dokud nebyl zapsán plánovaný počet pacientů. Celkem bylo skutečně přijato 76 pacientů.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
T1D je orgánově specifické autoimunitní onemocnění, při kterém imunitní systém napadá β-buňky produkující inzulín. K nástupu onemocnění obvykle dochází před dospělostí a vážně ovlivňuje kvalitu života člověka.
T1D se léčí celoživotními denními injekcemi exogenního inzulínu a sledováním hladiny glukózy v krvi. Avšak ani optimalizace kontroly glukózy pomocí nejnovějších technologií nemůže adekvátně nahradit jemně vyladěnou normální rovnováhu hladin glukózy. Proto, navzdory výraznému zlepšení péče o diabetes v posledních letech, vede inzulín-dependentní diabetes k sekundárním dlouhodobým komplikacím a je jednou z hlavních příčin konečného stádia onemocnění ledvin, slepoty a amputace. Navíc neznalost hypoglykémie je vážným důsledkem opakujících se hypoglykémií, které často vyžadují neodkladnou péči.
Bylo prokázáno, že udržení reziduální funkce β-buněk (měřeno pomocí C-peptidové odpovědi) je spojeno se sníženým výskytem mikrovaskulárních komplikací a hypoglykémie, zlepšenou kvalitou života a celkovým snížením morbidity a souvisejících nákladů na léčbu. Farmakologické přístupy zaměřené na kontrolu autoimunitní reakce a obnovení autotolerance k pankreatickým β-buňkám proto přitahovaly klinický/vědecký zájem.
Mezi nimi rituximab, CD3-specifické monoklonální protilátky, GAD65, DiaPep277 postoupily do fáze III klinických studií. Další látky, včetně modulátorů cytokinů, jako je anti-TNF nebo anti-IL1, jsou v klinickém hodnocení. Bohužel, i když bylo u některých dosud hodnocených farmakologických přístupů prokázáno bezpečné zachování funkce β-buněk a zlepšení glykemické kontroly, žádný nebyl definitivně schválen pro „léčbu“ nástupu diabetu. Vyhodnocují se nové strategie, které kombinují látky zacílené na sekvenční ramena imunitní a zánětlivé reakce zapojené do disrupce β-buněk. V tomto ohledu se zdá, že IL-8 je důležitým mediátorem v progresi diabetu 1. typu. Produkce a sekrece prozánětlivého IL-8 byla prokázána z lidských pankreatických ostrůvků po enterovirových infekcích a LPS-indukovaná produkce IL-8 neutrofily je zvýšena u prediabetických a diabetických pacientů 1. typu. Současně byly cirkulující hladiny IL-8 zvýšeny u dětí s T1D ve srovnání s nediabetickými kontrolami. Konkrétně hladiny IL-8 korelují s glykemickou kontrolou, vyšší hladina je spojena s horší nebo nepříznivou kontrolou glukózy.
V důsledku těchto zjištění je modulace nebo inhibice aktivity IL8 považována za platný cíl pro vývoj inovativních léčebných postupů zaměřených na kontrolu progrese T1D.
Výsledky získané s ladarixinem na myších modelech T1D, a zejména reverze "diabetu" u NOD myší, jasně ukázaly schopnost tohoto inhibitoru CXCR1/2 chránit β-buňky a buď zabránit, nebo oddálit progresi hyperglykémie. Pozitivní účinky ladarixinu spolu s bezpečností prokázanou ve studiích fáze 1 poskytly dobré odůvodnění pro klinickou studii zaměřenou na hodnocení účinku ladarixinu u pacientů s nově vzniklým diabetem a podpořily provedení této studie.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Brussels, Belgie, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
-
Leuven, Belgie, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
-
-
-
-
-
Bari, Itálie, 70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
-
Cagliari, Itálie, 88554
- Presidio Policlinico Di Monserrato
-
Milan, Itálie, 20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
-
Rome, Itálie, 00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
-
-
-
-
-
Giessen, Německo, 32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
-
Münster, Německo, 48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti muži a ženy ve věku 18-45 let včetně;
- Nově vzniklý T1D (randomizace do 100 dnů od 1. aplikace inzulínu);
- Pozitivní na alespoň jednu autoprotilátku související s diabetem (anti-GAD; IAA, pokud byla získána do 10 dnů od zahájení inzulínové terapie; protilátka IA-2; ZnT8);
- Vyžadují nebo někdy vyžadovali inzulín, s výjimkou pacientů užívajících dvakrát denně předem namíchaný inzulín nebo na inzulínové pumpě;
- Zbytková funkce P-buněk podle hladiny C-peptidu stimulovaného maximem (MMTT) >0,6 ng/ml (0,2 nmol/l); MMTT by se nemělo provádět do jednoho týdne po vyřešení příhody diabetické ketoacidózy;
- Pacient schopný dodržovat všechny protokolární postupy po dobu trvání studie, včetně plánovaných následných návštěv a vyšetření;
- Pacienti, kteří dali písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv postupem souvisejícím se studií, který není součástí standardní lékařské péče.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti užívající dvakrát denně předem namíchaný inzulín nebo na inzulínové pumpě;
- Jakékoli jiné chronické onemocnění, včetně diabetu 2. typu, kromě autoimunitní hypotyreózy vyžadující pouze substituci hormonů štítné žlázy; pacienti se závažným onemocněním (myxedém) potenciálně vyžadující imunosupresivní léčbu budou vyloučeni;
- Středně těžké až těžké poškození ledvin podle vypočtené clearance kreatininu (CLcr) < 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft-Gault, 1976);
- Jaterní dysfunkce definovaná zvýšením ALT/AST > 3 x horní hranice normy (ULN) a zvýšením celkového bilirubinu > 3 mg/dl [> 51,3 μmol/L];
- hypoalbuminémie definovaná jako sérový albumin < 3 g/dl;
- QTcF > 470 ms;
- Kompletní blokáda levého svazku (LBBB), atrioventrikulární blok (mobitz II 2. stupeň nebo 2:1 atrioventrikulární blok), kompletní blok srdce;
- Elektronický kardiostimulátor umístěný nebo implantovaný defibrilátor;
- Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění;
- Známá přecitlivělost na nesteroidní protizánětlivé léky;
- Současná léčba fenytoinem, warfarinem, hypoglykemiky sulfanylmočoviny (např. tolbutamid, glipizid, glibenklamid/glyburid, glimepirid, nateglinid) a vysoká dávka amitriptylinu (> 50 mg/den);
- Předchozí (během 2 týdnů před randomizací) a současná léčba metforminem, sulfonylmočovinami, glinidy, thiazolidindiony, exenatidem, liraglutidem, inhibitory DPP-IV nebo amylinem nebo jakýmikoli léky, o nichž je známo, že ovlivňují glukózovou toleranci (např. β-blokátory, inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, interferony, chinidinová antimalarika, lithium, niacin atd.);
- Minulé (během 1 měsíce před randomizací) nebo současné podávání jakýchkoli imunosupresivních léků (včetně perorálních, inhalačních nebo systémově injikovaných steroidů) a použití jakýchkoli zkoumaných látek, včetně jakýchkoli látek, které ovlivňují imunitní odpověď nebo cytokinový systém;
- Těhotné nebo kojící ženy. Neochota používat účinná antikoncepční opatření do 2 měsíců po ukončení podávání studovaného léku (ženy i muži). Mezi účinná antikoncepční opatření patří hormonální antikoncepce (např. perorální pilulky, dlouhodobé injekce, vaginální kroužek, náplast); nitroděložní tělísko (IUD); metoda dvojité bariéry (např. kondom nebo diafragma plus spermicidní pěna).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Ladarixin
Ladarixin perorální kapsle
|
Ladarixin perorální kapsle
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo perorální kapsle
|
Placebo perorální kapsle
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Oblast pod křivkou (AUC) (0-2 h) odpovědi C-peptidu na test tolerance smíšeného jídla (MMTT) v týdnu 13
Časové okno: týden 13±1
|
Hladina C-peptidu je široce používaným měřítkem funkce pankreatických beta-buněk. MMTT je jednou z metod jejího odhadu. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (do 1 týdne před randomizací) a při každé následné návštěvě v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2. Před testem si pacienti ráno v den testu vydrželi dlouhodobě působící inzulín. Rychle působící a krátkodobě působící inzulín byly ponechány až 6 hodin a 2 hodiny před testem. Test byl přeložen, pokud měl pacient hodnotu kapilární glukózy >200 mg/dl nebo Po odebrání 2 bazálních vzorků před jídlem v rozmezí -20 až 0 minut (bazální 1 a bazální 2) bylo pacientům podáno 6 ml/kg Boost® High Protein nutričního nápoje až do maximálního objemu 360 ml, který se měl vypít do 5 minut. . Vzorky po jídle byly odebrány 15, 30, 60, 90, 120 minut po jídle v týdnu 13+/-1. 2hodinová AUC C-peptidu po MMTT v týdnu 13±1 byla transformována jako log(x+ 1) hodnoty. |
týden 13±1
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Oblast pod křivkou (AUC) (0-2 h) odpovědi C-peptidu na test tolerance smíšeného jídla (MMTT) v týdnech 26 a 52
Časové okno: Následné kontroly v týdnech 26±2 a 52±2
|
Hladina C-peptidu je široce používaným měřítkem funkce pankreatických beta-buněk. MMTT je jednou z metod jejího odhadu. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (do 1 týdne před randomizací) a při každé následné návštěvě v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2. Před testem si pacienti ráno v den testu vydrželi dlouhodobě působící inzulín. Rychle působící a krátkodobě působící inzulín byly ponechány až 6 hodin a 2 hodiny před testem. Test byl přeložen, pokud měl pacient hodnotu kapilární glukózy >200 mg/dl nebo 2hodinová AUC C-peptidu po MMTT v týdnu 13±1 byla transformována jako hodnoty log(x+1). |
Následné kontroly v týdnech 26±2 a 52±2
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty 2hodinové AUC odpovědi C-peptidu na MMTT
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Hladina C-peptidu je široce používaným měřítkem funkce pankreatických beta-buněk. MMTT je jednou z metod jejího odhadu. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (do 1 týdne před randomizací) a při každé následné návštěvě v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2. Před testem si pacienti ráno v den testu vydrželi dlouhodobě působící inzulín. Rychle působící a krátkodobě působící inzulín byly ponechány až 6 hodin a 2 hodiny před testem. Test byl přeložen, pokud měl pacient hodnotu kapilární glukózy >200 mg/dl nebo Test byl zahájen před 10:00. Po odebrání 2 bazálních vzorků před jídlem mezi -20 až 0 minutami (bazální 1 a bazální 2) bylo pacientům podáno 6 ml/kg Boost® High Protein Nutriční nápoj (Nestlé Nutrition) až do maximálního objemu 360 ml. vypito do 5 min. Vzorky po jídle byly odebrány 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 minut po jídle. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Změna od screeningu v průměru (předchozí 3 dny) požadavku na inzulín
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Potřeba inzulinu (IU/kg/den v průměru za předchozí 3 dny) měla být zaznamenávána v intervalu od randomizace do týdne 13±1, týdne 13±1 do týdne 26±2 a týdne 26±2 do týdne 52±2 . Od zařazení do studie byli pacienti přijímáni k intenzivní léčbě diabetu podle aktuálního doporučení ADA [2014]. Pacienti byli instruováni, aby si sami monitorovali své hodnoty glukózy alespoň 4krát denně a aby hlásili výsledek (glukometr/log) týmu pro léčbu diabetu. Příjem inzulinu byl upraven tak, aby cílové hladiny HbA1c byly nižší než 7 % a byl samostatně monitorován (z prstu):
|
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Změna hladin glykovaného hemoglobinu (HbA1c) oproti screeningu
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Měření HbA1c lze použít jako diagnostický test pro diabetes za předpokladu, že jsou zavedeny přísné testy zajištění kvality a testy jsou standardizovány podle kritérií odpovídajících mezinárodním referenčním hodnotám a nejsou přítomny žádné podmínky, které by bránily jeho přesnému měření. HbA1c 6,5 % se doporučuje jako mez pro diagnostiku diabetu. Hodnota nižší než 6,5 % nevylučuje diabetes diagnostikovaný pomocí glukózových testů. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Bazální až 180 minutový časový průběh koncentrace C-peptidu odvozený z MMTT
Časové okno: Výchozí stav, sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Časové body při každé návštěvě jsou bazál 1 a bazál 2 (vzorky odebrané v -20 a 0 minut, v tomto pořadí; Zde jsou uvedeny následující časové body: bazální průměr (což je průměr bazálu 1 a bazálu 2), 15, 30, 60 , 90, 120 a 180 minut po jídle.
Hodnoty v každém časovém bodě viz níže.
|
Výchozí stav, sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Bazální až 180 minutový časový průběh koncentrace glukózy odvozený z MMTT
Časové okno: Výchozí stav, sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Časové body při každé návštěvě jsou bazální 1 a bazální 2 (vzorky odebrané v -20 a 0 minut, v daném pořadí).
Zde jsou uvedeny následující časové body: Bazální průměr (což je průměr Bazálu 1 a Bazálu 2), 15, 30, 60, 90, 120 a 180 minut po jídle.
Hodnoty v každém časovém bodě viz níže.
|
Výchozí stav, sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Kumulativní závažné hypoglykemické příhody, které se vyskytly v důsledku náhodné návštěvy
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Těžká hypoglykemická příhoda byla definována jako příhoda s jedním z následujících příznaků: „ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probouzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy pacient nebyl schopen se sám léčit a který byl spojen buď s hladinou glukózy v krvi
|
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Podíl pacientů udržujících zbytkovou funkci β-buněk
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Zachování zbytkové funkce ß-buněk je definováno jako alespoň jedna hodnota C-peptidu MMTT > 0,2 nmol/l. Podíl se uvádí jako procento pacientů. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Podíl pacientů s HbA1c
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Těžká hypoglykemická příhoda byla definována jako příhoda s jedním z následujících příznaků: ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probouzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy pacient nebyl schopen se sám léčit a který byl spojen buď s hladinou glukózy v krvi Podíl se uvádí jako procento pacientů. Události na pacienta se počítají od data randomizace. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
AUC C-peptidu (15 až 120 minut) nad hodnotou nalačno
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Všechny prostředky jsou „upravené prostředky“. Uvádí se MMTT v průběhu studie: logAUC (15-120 min) C-peptidu nad hodnotou nalačno v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2. Vzorky po jídle byly odebrány 15, 30, 60, 90, 120 minut po jídle v týdnech 13+/-1, 26±2 a 52±2 |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
|
Oblast pod křivkou (AUC) (0-2 h) C-peptidu MMTT u pacientů se screeningem C-peptid < střední hodnota
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2.
|
Byla provedena podskupinová analýza koncových bodů účinnosti pomocí C-peptidu nalačno při screeningu. Uvedené údaje se konkrétně týkají C-peptidu nalačno při screeningu 2-hodinová AUC C-peptidu po MMTT byla transformována jako log(x+1) hodnoty. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2.
|
|
Oblast pod křivkou (AUC) (15-120 min) C-peptidu MMTT nad hodnotou nalačno u pacientů se screeningem C-peptid < střední hodnota
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2.
|
Byla provedena podskupinová analýza koncových bodů účinnosti pomocí C-peptidu nalačno při screeningu. Uvedené údaje se konkrétně týkají C-peptidu nalačno při screeningu Vzorky po jídle byly odebrány 15, 30, 60, 90, 120 minut po jídle v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2.
|
|
Podíl pacientů s HbA1c
Časové okno: Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Těžká hypoglykemická příhoda byla definována jako příhoda s jedním z následujících příznaků: ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probouzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy pacient nebyl schopen se sám léčit a který byl spojen buď s hladinou glukózy v krvi Podíl se uvádí jako procento pacientů, přestože typ měření je označen jako „počet“. Události na pacienta se počítají od data randomizace. |
Sledování v týdnech 13±1, 26±2 a 52±2
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- MEX0114
- 2014-003968-20 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .