一项针对新发 1 型糖尿病患者的 2 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
一项 2 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估 400 mg 每天两次口服 Ladarixin 在新发 1 型糖尿病患者中的疗效和安全性
该临床试验的目的是研究拉达瑞辛是否具有足够的活性（保护 β 细胞功能和减缓 T1D 的进展）以保证其进一步开发（概念验证试验）。 还将评估拉达瑞辛在特定临床环境中的安全性。
该研究是一项 2 期、多中心、双盲研究。 计划纳入 72 名新发 1 型糖尿病 (T1D) 患者，随机 (2:1) 分配接受拉达瑞辛治疗（400 mg b.i.d. 3 个周期，14 天开/14 天停 - 治疗组）或安慰剂（对照组）。
研究地点之间的招募具有竞争性，直到招募了计划数量的患者。 实际招募了 76 名患者。
研究概览
详细说明
T1D 是一种器官特异性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击产生胰岛素的 β 细胞。 这种疾病的发作通常发生在成年之前，严重影响一个人的生活质量。
T1D 通过终身每日外源性胰岛素注射和血糖水平监测进行治疗。 然而，即使通过最新技术优化葡萄糖控制也不能充分替代葡萄糖水平的微调正常平衡。 因此，尽管近年来糖尿病护理有了显着改善，但胰岛素依赖型糖尿病会导致继发性长期并发症，并且是终末期肾病、失明和截肢的主要原因之一。 此外，未意识到低血糖是经常需要紧急护理的复发性低血糖的严重后果。
残余 β 细胞功能的维持（通过 C 肽反应测量）被证明与微血管并发症和低血糖发生率降低、生活质量提高以及发病率和相关管理成本的总体降低有关。 因此，旨在控制自身免疫反应和恢复对胰腺 β 细胞的自身耐受性的药理学方法引起了临床/科学兴趣。
其中，利妥昔单抗、CD3特异性单克隆抗体、GAD65、DiaPep277已进入III期临床试验。 其他药物，包括细胞因子调节剂，如抗 TNF 或抗 IL1，正在接受临床评估。 不幸的是，即使迄今为止评估的一些药理学方法已经证明可以安全地保持 β 细胞功能和改善血糖控制，但还没有一个被明确批准用于“治疗”糖尿病发作。 正在评估新的策略，这些策略结合了针对参与 β 细胞破坏的免疫和炎症反应的连续臂的药物。 在这方面，IL-8 似乎是 1 型糖尿病进展中的重要介质。 肠道病毒感染后人类胰岛产生和分泌促炎性 IL-8，LPS 诱导的中性粒细胞产生 IL-8 在 1 型糖尿病前期和糖尿病患者中增加。 同时，与非糖尿病对照组相比，T1D 儿童的 IL-8 循环水平升高。 具体而言，IL-8 水平与血糖控制相关，较高水平与较差或不利的血糖控制相关。
由于这些发现，IL8 活性的调节或抑制被认为是开发旨在控制 T1D 进展的创新疗法的有效目标。
在 T1D 小鼠模型中使用 ladarixin 获得的结果，特别是在 NOD 小鼠中逆转“糖尿病”，清楚地表明这种 CXCR1/2 抑制剂具有保护 β 细胞和预防或延缓高血糖进展的能力。 ladarixin 的积极作用，加上 1 期研究中显示的安全性，为旨在评估 ladarixin 对新发糖尿病患者的影响的临床研究提供了合理的理论基础，并支持本研究的实施。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Giessen、德国、32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
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Münster、德国、48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
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Bari、意大利、70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
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Cagliari、意大利、88554
- Presidio Policlinico di Monserrato
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Milan、意大利、20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
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Rome、意大利、00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
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Brussels、比利时、1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
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Leuven、比利时、3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄在18-45岁（含）之间的男性和女性患者；
- 新发 T1D（第一次胰岛素给药后 100 天内随机分组）；
- 至少一种糖尿病相关自身抗体阳性（抗 GAD；IAA，如果在胰岛素治疗开始后 10 天内获得；IA-2 抗体；ZnT8）；
- 需要或曾经需要胰岛素，但不包括每天服用两次预混胰岛素或使用胰岛素泵的患者；
- 根据峰值刺激 (MMTT) C 肽水平的残留 β 细胞功能 >0.6ng/mL (0.2nmol/L)；糖尿病酮症酸中毒事件解决后一周内不应进行 MMTT；
- 患者能够在研究期间遵守所有协议程序，包括预定的随访和检查；
- 在任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前已给出书面知情同意书的患者。
排除标准：
- 每天服用两次预混胰岛素或使用胰岛素泵的患者；
- 任何其他慢性疾病，包括 2 型糖尿病，除了仅需要甲状腺激素替代的自身免疫性甲状腺功能减退症；可能需要免疫抑制治疗的严重（粘液性水肿）疾病患者将被排除在外；
- 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft-Gault，1976）计算的肌酐清除率 (CLcr) < 60 mL/min 中度至重度肾功能损害；
- 肝功能障碍定义为升高的 ALT/AST > 3 x 正常上限 (ULN) 和升高的总胆红素 > 3 mg/dL [>51.3 μmol/L]；
- 低白蛋白血症定义为血清白蛋白 < 3 g/dL；
- QTcF > 470 毫秒；
- 完全性左束支传导阻滞 (LBBB)、房室传导阻滞（mobitz II 2 度或 2:1 房室传导阻滞）、完全性心脏传导阻滞；
- 电子起搏器定位或植入除颤器；
- 重大心血管疾病史；
- 已知对非甾体类抗炎药过敏；
- 与苯妥英钠、华法林、磺胺脲类降血糖药（例如 甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲/格列本脲、格列美脲、那格列奈）和高剂量阿米替林（> 50 毫克/天）；
- 既往（随机化前 2 周内）和同时使用二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、艾塞那肽、利拉鲁肽、DPP-IV 抑制剂或胰淀素，或任何已知影响葡萄糖耐量的药物（例如 β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、干扰素、抗疟药奎尼丁、锂、烟酸等）；
- 过去（随机化前 1 个月内）或目前服用任何免疫抑制药物（包括口服、吸入或全身注射类固醇）和使用任何研究药物，包括影响免疫反应或细胞因子系统的任何药物；
- 孕妇或哺乳期妇女。 在研究药物给药结束后 2 个月内不愿使用有效的避孕措施（女性和男性）。 有效的避孕措施包括激素避孕（例如 口服药、长期注射剂、阴道环、贴剂）；宫内节育器 (IUD)；双屏障方法（例如 避孕套或隔膜加杀精剂泡沫）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：拉达瑞辛
拉达瑞辛口服胶囊
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拉达瑞辛口服胶囊
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂口服胶囊
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安慰剂口服胶囊
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 13 周时 C 肽对混合膳食耐受性试验 (MMTT) 反应的曲线下面积 (AUC)(0-2 h)
大体时间：第 13±1 周
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C 肽水平是广泛使用的衡量胰腺 β 细胞功能的指标。 MMTT是其估计方法之一。 MMTT 在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）以及第 13±1、26±2 和 52±2 周的每次随访时进行。 在测试之前，患者在测试当天早上停止使用长效胰岛素。 在测试前分别允许使用速效和短效胰岛素长达 6 小时和 2 小时。 如果患者的毛细血管葡萄糖值 >200mg/dL 或 在-20 至 0 分钟之间抽取 2 份餐前基础样本后（基础 1 和基础 2），给予患者 6mL/kg 的 Boost® 高蛋白营养饮料，最多 360mL，并在 5 分钟内饮用. 在第 13+/-1 周餐后 15、30、60、90、120 分钟抽取餐后样本 将第 13±1 周 MMTT 后 2 小时 C 肽 AUC 转化为 log(x+ 1）价值观。 |
第 13±1 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 26 周和第 52 周时 C 肽对混合膳食耐受性试验 (MMTT) 反应的曲线下面积 (AUC) (0-2 h)
大体时间：第 26±2 周和第 52±2 周的随访
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C 肽水平是广泛使用的衡量胰腺 β 细胞功能的指标。 MMTT是其估计方法之一。 MMTT 在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）以及第 13±1、26±2 和 52±2 周的每次随访时进行。 在测试之前，患者在测试当天早上停止使用长效胰岛素。 在测试前分别允许使用速效和短效胰岛素长达 6 小时和 2 小时。 如果患者的毛细血管葡萄糖值 >200mg/dL 或 在第 13±1 周的 MMTT 后 2 小时 C 肽 AUC 被转换为 log(x+1) 值。 |
第 26±2 周和第 52±2 周的随访
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对 MMTT 的 C 肽响应的 2 小时 AUC 的基线变化百分比
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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C 肽水平是广泛使用的衡量胰腺 β 细胞功能的指标。 MMTT是其估计方法之一。 MMTT 在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）以及第 13±1、26±2 和 52±2 周的每次随访时进行。 在测试之前，患者在测试当天早上停止使用长效胰岛素。 在测试前分别允许使用速效和短效胰岛素长达 6 小时和 2 小时。 如果患者的毛细血管葡萄糖值 >200mg/dL 或 测试于上午 10 点前开始。 在-20 到 0 分钟之间抽取 2 份餐前基础样本（基础 1 和基础 2）后，患者被给予 6mL/kg 的 Boost® 高蛋白营养饮料（雀巢营养），最多 360mL，以5分钟内喝醉 在餐后 15±5、30±5、60±10、90±10、120±15、180±15 分钟抽取餐后样本。 |
第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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平均（前 3 天）胰岛素需求筛查的变化
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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在从随机化到第 13±1 周、第 13±1 周到第 26±2 周和第 26±2 周到第 52±2 周的时间间隔内记录胰岛素需求量（IU/kg/天，前 3 天的平均值） . 根据当前的 ADA 推荐 [2014]，患者从入组开始接受强化糖尿病管理。 患者被指示每天至少 4 次自我监测他们的血糖值，并向糖尿病管理团队报告（血糖仪/日志）结果。 调整胰岛素摄入量，使 HbA1c 水平低于 7% 并进行自我监测（指尖检测）：
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第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平筛查的变化
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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HbA1c 测量可用作糖尿病的诊断测试，前提是严格的质量保证测试到位并且化验标准化为与国际参考值一致的标准，并且不存在妨碍其准确测量的条件。 建议将 6.5% 的 HbA1c 作为诊断糖尿病的切点。 小于 6.5% 的值不排除使用葡萄糖测试诊断的糖尿病。 |
第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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源自 MMTT 的 C 肽浓度的基础到 180 分钟时间过程
大体时间：基线、第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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每次访问的时间点是 Basal 1 和 Basal 2（分别在 -20 分钟和 0 分钟收集样本；这里报告了以下时间点：Basal 平均值（即 Basal 1 和 Basal 2 的平均值）、15、30、60 、饭后 90、120 和 180 分钟。
对于每个时间点的值，请参见下文。
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基线、第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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从 MMTT 导出的葡萄糖浓度的基础到 180 分钟时间过程
大体时间：基线、第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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每次访问的时间点是 Basal 1 和 Basal 2（分别在 -20 分钟和 0 分钟收集样本）。
这里报告了以下时间点：基础平均值（即基础 1 和基础 2 的平均值）、餐后 15、30、60、90、120 和 180 分钟。
对于每个时间点的值，请参见下文。
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基线、第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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就诊随机化发生的累积严重低血糖事件
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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严重的低血糖事件被定义为具有以下症状之一的事件：“记忆丧失、意识模糊、无法控制的行为、不合理的行为、异常的觉醒困难、疑似癫痫发作、癫痫发作、意识丧失或视觉症状”，其中患者无法自行治疗，这与血糖水平有关
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第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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维持残余 β 细胞功能的患者比例
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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残留 ß 细胞功能的维持定义为至少一个 MMTT C 肽值 > 0.2 nmol/L。 比例报告为患者的百分比。 |
第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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HbA1c 患者的比例
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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严重的低血糖事件被定义为具有以下症状之一的事件：记忆力减退、意识模糊、无法控制的行为、不合理的行为、异常的觉醒困难、疑似癫痫发作、癫痫发作、意识丧失或视觉症状”，其中患者无法治疗他/她自己，这与血糖水平有关 比例报告为患者的百分比。 每个患者的事件数从随机化日期开始计算。 |
第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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C 肽 AUC（15 至 120 分钟）高于空腹值
大体时间：第 13±1 周、26±2 周和 52±2 周的随访
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均值均为“调整均值”。 研究中的 MMTT：报告了第 13±1、26±2 和 52±2 周时 C 肽高于空腹值的 logAUC（15-120 分钟）。 在第 13+/-1、26±2 和 52±2 周的餐后 15、30、60、90、120 分钟抽取餐后样本 |
第 13±1 周、26±2 周和 52±2 周的随访
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筛选 C 肽 < 中值的患者的 C 肽 MMTT 曲线下面积 (AUC) (0-2 h)
大体时间：在第 13±1、26±2 和 52±2 周进行随访。
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通过筛选时的空腹 C 肽进行功效终点的亚组分析。 报告数据特指筛选时的空腹C肽 MMTT 后的 2 小时 C 肽 AUC 转换为 log(x+1) 值。 |
在第 13±1、26±2 和 52±2 周进行随访。
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C 肽的曲线下面积 (AUC)（15-120 分钟） 筛选 C 肽 < 中值的患者 MMTT 高于空腹值
大体时间：在第 13±1、26±2 和 52±2 周进行随访。
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通过筛选时的空腹 C 肽进行功效终点的亚组分析。 报告数据特指筛选时的空腹C肽 在第 13±1、26±2 和 52±2 周的餐后 15、30、60、90、120 分钟抽取餐后样本。 |
在第 13±1、26±2 和 52±2 周进行随访。
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HbA1c 患者的比例
大体时间：第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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严重的低血糖事件被定义为具有以下症状之一的事件：记忆力减退、意识模糊、无法控制的行为、不合理的行为、异常的觉醒困难、疑似癫痫发作、癫痫发作、意识丧失或视觉症状”，其中患者无法治疗他/她自己，这与血糖水平有关 比例报告为患者的百分比，尽管指示的度量类型是“数字”。 每个患者的事件数从随机化日期开始计算。 |
第 13±1、26±2 和 52±2 周的随访
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Emanuele Bosi, MD、Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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安慰剂的临床试验
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