En fase 2, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie hos pasienter med nyoppstått type 1-diabetes
En fase 2, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til 400 mg oral ladarixin to ganger daglig hos pasienter med nyoppstått type 1-diabetes
Målet med denne kliniske studien er å undersøke om ladarixin har tilstrekkelig aktivitet (bevaring av β-cellefunksjon og nedbremsing av progresjonen av T1D) til å rettferdiggjøre videre utvikling (proof of concept-forsøk). Sikkerheten til ladarixin i den spesifikke kliniske setting vil også bli evaluert.
Studien er en fase 2, multisenter, dobbeltblind studie. 72 pasienter med nyoppstått type 1 diabetes (T1D) ble planlagt involvert, tilfeldig (2:1) tildelt enten ladarixinbehandling (400 mg b.i.d. i 3 sykluser på 14 dager på/14 dager fri - behandlingsgruppe) eller placebo (kontrollgruppe).
Rekrutteringen var konkurransedyktig blant studiestedene, inntil det planlagte antallet pasienter ble registrert. Totalt ble 76 pasienter faktisk rekruttert.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
T1D er en organspesifikk autoimmun sykdom der immunsystemet angriper de insulinproduserende β-cellene. Utbruddet av sykdommen skjer vanligvis før voksen alder og påvirker en persons livskvalitet alvorlig.
T1D behandles med livslange daglige eksogene insulininjeksjoner og overvåking av blodsukkernivået. Selv optimalisering av glukosekontroll gjennom de nyeste teknologiene kan imidlertid ikke i tilstrekkelig grad erstatte den finjusterte normale balansen av glukosenivåene. Til tross for markante forbedringer i diabetesbehandlingen de siste årene, resulterer insulinavhengig diabetes derfor i sekundære langtidskomplikasjoner og er en av de viktigste årsakene til nyresykdom i sluttstadiet, blindhet og amputasjon. I tillegg er uvitenhet om hypoglykemi en alvorlig konsekvens av tilbakevendende hypoglykemi som ofte krever akutthjelp.
Vedlikehold av gjenværende β-cellefunksjon (målt ved C-peptidrespons) ble vist å være assosiert med redusert frekvens av mikrovaskulære komplikasjoner og hypoglykemi, forbedret livskvalitet og generell reduksjon i sykelighet og tilhørende administrasjonskostnader. Derfor hadde farmakologiske tilnærminger rettet mot å kontrollere den autoimmune responsen og gjenopprette selvtoleranse for bukspyttkjertelens β-celler tiltrukket seg klinisk/vitenskapelig interesse.
Blant disse har rituximab, CD3-spesifikke monoklonale antistoffer, GAD65, DiaPep277 gått videre til fase III kliniske studier. Andre midler, inkludert cytokinmodulatorer som anti-TNF eller anti-IL1, er under klinisk evaluering. Dessverre, selv om sikker bevaring av β-cellefunksjon og forbedring av glykemisk kontroll har blitt bevist for noen av de farmakologiske tilnærmingene som er evaluert så langt, har ingen blitt definitivt godkjent for "behandling" av diabetesdebut. Nye strategier blir evaluert som kombinerer midler rettet mot sekvensielle armer av immunforsvaret og inflammatorisk respons involvert i β-celleforstyrrelser. I denne forbindelse ser IL-8 ut til å være en viktig mediator i utviklingen av type 1 diabetes. Produksjon og sekresjon av pro-inflammatorisk IL-8 er påvist fra humane bukspyttkjerteløyer ved enterovirusinfeksjoner, og LPS-indusert produksjon av IL-8 av nøytrofiler er økt hos type 1 pre-diabetiske og diabetespasienter. Parallelt var sirkulerende nivåer av IL-8 forhøyet hos barn med T1D sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller. Spesifikt korrelerer nivåer av IL-8 med glykemisk kontroll, og høyere nivå er assosiert med dårligere eller ugunstig glukosekontroll.
Som et resultat av disse funnene anses modulering eller hemming av IL8-aktivitet som et gyldig mål for utvikling av innovative behandlinger som tar sikte på å kontrollere progresjonen av T1D.
Resultater oppnådd med ladarixin i musemodeller av T1D, og spesielt reversering av "diabetes" i NOD-musene, viste tydelig evnen til denne CXCR1/2-hemmeren til å beskytte β-celler og enten forhindre eller forsinke utviklingen av hyperglykemi. De positive effektene av ladarixin, kombinert med sikkerheten vist i fase 1-studier, ga en god begrunnelse for en klinisk studie rettet mot å evaluere effekten av ladarixin hos pasienter med nyoppstått diabetes og støttet gjennomføringen av denne studien.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgia, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
-
Leuven, Belgia, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
-
-
-
-
-
Bari, Italia, 70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
-
Cagliari, Italia, 88554
- Presidio Policlinico Di Monserrato
-
Milan, Italia, 20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
-
Rome, Italia, 00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
-
-
-
-
-
Giessen, Tyskland, 32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
-
Münster, Tyskland, 48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 18-45 år, inklusive;
- Nyoppstått T1D (randomisering innen 100 dager fra første insulinadministrasjon);
- Positiv for minst ett diabetesrelatert autoantistoff (anti-GAD; IAA, hvis oppnådd innen 10 dager etter begynnelsen av insulinbehandlingen; IA-2 antistoff; ZnT8);
- Krever, eller har på et tidspunkt krevd, insulin, med unntak av pasienter som tar ferdigblandet insulin to ganger daglig eller på insulinpumpe;
- Gjenværende β-cellefunksjon i henhold til toppstimulert (MMTT) C-peptidnivå >0,6ng/ml (0,2nmol/L); MMTT bør ikke utføres innen en uke etter at en diabetisk ketoacidosehendelse er opphørt;
- Pasient som er i stand til å overholde alle protokollprosedyrer under studiens varighet, inkludert planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser;
- Pasienter som har gitt skriftlig informert samtykke før en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter som tar ferdigblandet insulin to ganger daglig eller på insulinpumpe;
- Enhver annen kronisk sykdom, inkludert type 2-diabetes, bortsett fra autoimmun hypotyreose som kun krever skjoldbruskhormonerstatning; pasienter med alvorlig (mykødem) sykdom som potensielt trenger immunsuppressiv terapi vil bli ekskludert;
- Moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon i henhold til beregnet kreatininclearance (CLcr) < 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft-Gault, 1976);
- Leverdysfunksjon definert av økt ALAT/ASAT > 3 x øvre normalgrense (ULN) og økt total bilirubin > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
- Hypoalbuminemi definert som serumalbumin < 3 g/dL;
- QTcF > 470 msek;
- Komplett Venstre Bundle Branch Block (LBBB), atrioventrikulær blokk (mobitz II 2. grad eller 2:1 atrioventrikulær blokk), komplett hjerteblokk;
- Elektronisk pacemaker plassert eller implantert defibrillator;
- Historie med betydelig kardiovaskulær sykdom;
- Kjent overfølsomhet overfor ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler;
- Samtidig behandling med fenytoin, warfarin, sulfanylurea hypoglykemiske midler (f. tolbutamid, glipizid, glibenklamid/glyburid, glimepirid, nateglinid) og høy dose amitriptylin (> 50 mg/dag);
- Tidligere (innen 2 uker før randomisering) og samtidig behandling med metformin, sulfonylurea, glinider, tiazolidindioner, exenatid, liraglutid, DPP-IV-hemmere eller amylin, eller andre medisiner som er kjent for å påvirke glukosetoleransen (f. β-blokkere, angiotensin-konverterende enzymhemmere, interferoner, kinidin-antimalariamedisiner, litium, niacin, etc.);
- Tidligere (innen 1 måned før randomisering) eller nåværende administrering av immunsuppressive medisiner (inkludert orale, inhalerte eller systemisk injiserte steroider) og bruk av alle undersøkelsesmidler, inkludert midler som påvirker immunresponsen eller cytokinsystemet;
- Gravide eller ammende kvinner. Manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak inntil 2 måneder etter avsluttet studielegemiddeladministrasjon (kvinner og menn). Effektive prevensjonstiltak inkluderer en hormonell prevensjon (f. orale piller, langtidsinjeksjoner, vaginal ring, plaster); den intrauterine enheten (IUD); en dobbel barrieremetode (f.eks. kondom eller diafragma pluss sæddrepende skum).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Ladarixin
Ladarixin oral kapsel
|
Ladarixin oral kapsel
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo oral kapsel
|
Placebo oral kapsel
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Area Under the Curve (AUC) (0-2 timer) av C-peptidrespons på Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) ved uke 13
Tidsramme: uke 13±1
|
C-peptidnivå er et mye brukt mål på beta-cellefunksjon i bukspyttkjertelen. MMTT er en av metodene for estimering. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og ved hvert oppfølgingsbesøk i uke 13±1, 26±2 og 52±2. Før testen holdt pasienter tilbake langtidsvirkende insulin om morgenen testen. Hurtigvirkende og korttidsvirkende insulin ble tillatt opp til henholdsvis 6 timer og 2 timer før testen. Testen ble omlagt hvis pasienten hadde en kapillær glukoseverdi på >200mg/dL eller Etter at 2 basalprøver før måltid hadde blitt tatt mellom -20 til 0 minutter (basal 1 og basal 2), fikk pasientene 6 ml/kg Boost® High Protein Nutritional Drink opptil maksimalt 360 ml, for å drikkes innen 5 minutter . Prøver etter måltid ble tatt 15, 30, 60, 90, 120 minutter etter måltidet ved uke 13+/-1. 2-timers C-peptid AUC etter MMTT ved uke 13±1 ble transformert som log(x+) 1) verdier. |
uke 13±1
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Area Under the Curve (AUC) (0-2 timer) av C-peptidrespons på Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) i uke 26 og 52
Tidsramme: Oppfølginger i uke 26±2 og 52±2
|
C-peptidnivå er et mye brukt mål på beta-cellefunksjon i bukspyttkjertelen. MMTT er en av metodene for estimering. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og ved hvert oppfølgingsbesøk i uke 13±1, 26±2 og 52±2. Før testen holdt pasienter tilbake langtidsvirkende insulin om morgenen testen. Hurtigvirkende og korttidsvirkende insulin ble tillatt opp til henholdsvis 6 timer og 2 timer før testen. Testen ble omlagt hvis pasienten hadde en kapillær glukoseverdi på >200mg/dL eller 2-timers C-peptid AUC etter MMTT ved uke 13±1 ble transformert som log(x+1) verdier. |
Oppfølginger i uke 26±2 og 52±2
|
|
Prosentvis endring fra baseline av 2-timers AUC for C-peptidrespons på MMTT
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
C-peptidnivå er et mye brukt mål på beta-cellefunksjon i bukspyttkjertelen. MMTT er en av metodene for estimering. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og ved hvert oppfølgingsbesøk i uke 13±1, 26±2 og 52±2. Før testen holdt pasienter tilbake langtidsvirkende insulin om morgenen testen. Hurtigvirkende og korttidsvirkende insulin ble tillatt opp til henholdsvis 6 timer og 2 timer før testen. Testen ble omlagt hvis pasienten hadde en kapillær glukoseverdi på >200mg/dL eller Testen ble startet før klokken 10. Etter at 2 basalprøver før måltid var tatt mellom -20 til 0 minutter (basal 1 og basal 2), ble pasientene gitt 6 ml/kg Boost® High Protein Nutritional Drink (Nestlé Nutrition) opp til maksimalt 360 ml. drukket innen 5 min. Prøver etter måltid ble tatt 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 minutter etter måltidet. |
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Endring fra screening i gjennomsnittlig insulinbehov (forrige 3 dager).
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
Insulinbehovet (IE/kg/dag i gjennomsnitt over de siste 3 dagene) skulle registreres i intervallet fra randomisering til uke 13±1, uke 13±1 til uke 26±2 og uke 26±2 til uke 52±2 . Fra påmelding ble pasienter innlagt til intensiv diabetesbehandling, i henhold til gjeldende ADA-anbefaling [2014]. Pasientene ble bedt om å selvovervåke glukoseverdiene sine minst 4 ganger om dagen og rapportere (glukosemåler/logg) utfall til diabetesbehandlingsteamet. Insulininntaket ble justert til mål HbA1c-nivåer på mindre enn 7 % og selvovervåket (fingerstikk):
|
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Endring fra screening i nivåer av glykert hemoglobin (HbA1c).
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
HbA1c-måling kan brukes som en diagnostisk test for diabetes forutsatt at strenge kvalitetssikringstester er på plass og analyser er standardisert til kriterier tilpasset internasjonale referanseverdier, og det er ingen forhold tilstede som utelukker nøyaktig måling. En HbA1c på 6,5 % anbefales som skjæringspunkt for diagnostisering av diabetes. En verdi på mindre enn 6,5 % utelukker ikke diabetes diagnostisert ved hjelp av glukosetester. |
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Basal til 180 minutter tidsforløp for C-peptidkonsentrasjon avledet fra MMTT
Tidsramme: Baseline, oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
Tidspunkter for hvert besøk er Basal 1 og Basal 2 (prøver samlet inn ved henholdsvis -20 og 0 min; Her rapporteres følgende tidspunkt: Basal gjennomsnitt (som er gjennomsnittet av Basal 1 og Basal 2), 15, 30, 60 , 90, 120 og 180 minutter etter måltidet.
For verdier på hvert tidspunkt se nedenfor.
|
Baseline, oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Basal til 180 minutter Tidsforløp for glukosekonsentrasjon avledet fra MMTT
Tidsramme: Baseline, oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
Tidspunkter ved hvert besøk er Basal 1 og Basal 2 (prøver samlet ved henholdsvis -20 og 0 min).
Her rapporteres følgende tidspunkt: Basalgjennomsnitt (som er gjennomsnittet av Basal 1 og Basal 2), 15, 30, 60, 90, 120 og 180 minutter etter måltidet.
For verdier på hvert tidspunkt se nedenfor.
|
Baseline, oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Kumulative alvorlige hypoglykemiske hendelser som oppstår ved randomisering ved besøk
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
En alvorlig hypoglykemisk hendelse ble definert som en hendelse med ett av følgende symptomer: "hukommelsestap, forvirring, ukontrollerbar oppførsel, irrasjonell oppførsel, uvanlige oppvåkningsvansker, mistenkt anfall, anfall, bevissthetstap eller visuelle symptomer", der pasienten ikke var i stand til å behandle seg selv og som var assosiert med enten et blodsukkernivå
|
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Andel pasienter som opprettholder en gjenværende β-cellefunksjon
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
Vedlikehold av en gjenværende ß-cellefunksjon er definert som minst én MMTT C-peptidverdi > 0,2 nmol/L. Andel er rapportert som prosentandel pasienter. |
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
Andel pasienter med HbA1c
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
En alvorlig hypoglykemisk hendelse ble definert som en hendelse med ett av følgende symptomer: hukommelsestap, forvirring, ukontrollerbar atferd, irrasjonell oppførsel, uvanlige oppvåkningsvansker, mistenkt anfall, anfall, bevissthetstap eller visuelle symptomer", der pasienten var ute av stand til å behandle seg selv og som var assosiert med enten et blodsukkernivå Andel er rapportert i prosent av pasientene. Hendelser per pasient regnes fra randomiseringsdatoen. |
Oppfølginger i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
|
C-peptid AUC (15 til 120 minutter) over fasteverdi
Tidsramme: Oppfølginger i uke 13±1 26±2 og 52±2
|
Midlene er alle "tilpassede midler". MMTT over studien: logAUC (15-120 min) av C-peptid over fasteverdi ved uke 13±1, 26±2 og 52±2 er rapportert. Prøver etter måltid ble tatt 15, 30, 60, 90, 120 minutter etter måltidet ved uke 13+/-1, 26±2 og 52±2 |
Oppfølginger i uke 13±1 26±2 og 52±2
|
|
Area Under the Curve (AUC) (0-2 timer) av C-peptid MMTT hos pasienter med screening C-peptid < medianverdi
Tidsramme: Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2.
|
En undergruppeanalyse av effektendepunkter ved fastende C-peptid ved screening ble utført. De rapporterte dataene refererer spesifikt til fastende C-peptid ved screening 2-timers C-peptid AUC etter MMTT ble transformert som log(x+1) verdier. |
Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2.
|
|
Area Under the Curve (AUC) (15-120 min) av C-peptid MMTT over fasteverdi hos pasienter med screening C-peptid < medianverdi
Tidsramme: Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2.
|
En undergruppeanalyse av effektendepunkter ved fastende C-peptid ved screening ble utført. De rapporterte dataene refererer spesifikt til fastende C-peptid ved screening Prøver etter måltid ble tatt 15, 30, 60, 90, 120 minutter etter måltidet i uke 13±1, 26±2 og 52±2. |
Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2.
|
|
Andel pasienter med HbA1c
Tidsramme: Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
En alvorlig hypoglykemisk hendelse ble definert som en hendelse med ett av følgende symptomer: hukommelsestap, forvirring, ukontrollerbar atferd, irrasjonell oppførsel, uvanlige oppvåkningsvansker, mistenkt anfall, anfall, bevissthetstap eller visuelle symptomer", der pasienten var ute av stand til å behandle seg selv og som var assosiert med enten et blodsukkernivå Andel er rapportert i prosent av pasienter, til tross for at tiltakstypen som er angitt er "antall". Hendelser per pasient regnes fra randomiseringsdatoen. |
Oppfølging i uke 13±1, 26±2 og 52±2
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- MEX0114
- 2014-003968-20 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .