Um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente
Um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança de 400 mg duas vezes ao dia de Ladarixin oral em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente
O objetivo deste ensaio clínico é investigar se a ladarixina tem atividade suficiente (preservação da função das células β e desaceleração da progressão do DM1) para justificar seu desenvolvimento (teste de prova de conceito). A segurança da ladarixina no cenário clínico específico também será avaliada.
O estudo é um estudo de fase 2, multicêntrico e duplo-cego. 72 pacientes com diabetes tipo 1 (DM1) de início recente foram planejados para serem envolvidos, aleatoriamente (2:1) designados para receber tratamento com ladarixina (400 mg b.i.d. por 3 ciclos de 14 dias com/14 dias sem - grupo de tratamento) ou placebo (grupo controle).
O recrutamento foi competitivo entre os locais de estudo, até que o número planejado de pacientes fosse inscrito. Um total de 76 pacientes foram realmente recrutados.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O DM1 é uma doença autoimune órgão-específica na qual o sistema imunológico ataca as células β produtoras de insulina. O início da doença geralmente ocorre antes da idade adulta e afeta seriamente a qualidade de vida de uma pessoa.
O DM1 é tratado com injeções diárias de insulina exógena ao longo da vida e monitoramento dos níveis de glicose no sangue. No entanto, mesmo a otimização do controle da glicose por meio das tecnologias mais recentes não pode substituir adequadamente o equilíbrio normal dos níveis de glicose. Portanto, apesar das melhorias marcantes no tratamento do diabetes nos últimos anos, o diabetes insulino-dependente resulta em complicações secundárias de longo prazo e é uma das principais causas de doença renal terminal, cegueira e amputação. Além disso, o desconhecimento da hipoglicemia é uma consequência grave da hipoglicemia recorrente, muitas vezes exigindo atendimento de emergência.
A manutenção da função residual das células β (conforme medida pela resposta do peptídeo C) demonstrou estar associada a uma taxa reduzida de complicações microvasculares e hipoglicemia, melhora da qualidade de vida e redução geral da morbidade e dos custos de tratamento associados. Portanto, abordagens farmacológicas destinadas a controlar a resposta autoimune e restaurar a autotolerância às células β pancreáticas atraíram o interesse clínico/científico.
Entre eles, rituximabe, anticorpos monoclonais específicos de CD3, GAD65, DiaPep277 progrediram para ensaios clínicos de fase III. Outros agentes, incluindo moduladores de citocinas como anti-TNF ou anti-IL1, estão sob avaliação clínica. Infelizmente, mesmo que a preservação segura da função das células β e a melhora do controle glicêmico tenham sido evidenciadas por algumas das abordagens farmacológicas avaliadas até agora, nenhuma foi definitivamente aprovada para o "tratamento" do início do diabetes. Novas estratégias estão sendo avaliadas que combinam agentes direcionados a braços sequenciais da resposta imune e inflamatória envolvidos na ruptura das células β. Nesse sentido, a IL-8 parece ser um importante mediador na progressão do diabetes tipo 1. A produção e secreção de IL-8 pró-inflamatória foi demonstrada a partir de ilhotas pancreáticas humanas após infecções por enterovírus, e a produção de IL-8 induzida por LPS por neutrófilos é aumentada em pacientes diabéticos e pré-diabéticos tipo 1. Paralelamente, os níveis circulantes de IL-8 foram elevados em crianças com DM1 em comparação com controles não diabéticos. Especificamente, os níveis de IL-8 correlacionam-se com o controle glicêmico, estando um nível mais alto associado a um controle glicêmico pior ou desfavorável.
Como resultado desses achados, a modulação ou inibição da atividade de IL8 é considerada um alvo válido para o desenvolvimento de tratamentos inovadores destinados a controlar a progressão do DM1.
Os resultados obtidos com a ladarixina em modelos de camundongos com DM1, e particularmente a reversão do "diabetes" nos camundongos NOD, mostraram claramente a capacidade desse inibidor de CXCR1/2 de proteger as células β e prevenir ou retardar a progressão da hiperglicemia. Os efeitos positivos da ladarixina, juntamente com a segurança demonstrada nos estudos de fase 1, forneceram uma justificativa sólida para um estudo clínico destinado a avaliar o efeito da ladarixina em pacientes com diabetes de início recente e apoiou a condução do presente estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Giessen, Alemanha, 32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
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Münster, Alemanha, 48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
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Brussels, Bélgica, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
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Leuven, Bélgica, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
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Bari, Itália, 70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
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Cagliari, Itália, 88554
- Presidio Policlinico Di Monserrato
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Milan, Itália, 20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
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Rome, Itália, 00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes masculinos e femininos de 18 a 45 anos, inclusive;
- T1D de início recente (randomização dentro de 100 dias a partir da primeira administração de insulina);
- Positivo para pelo menos um autoanticorpo relacionado ao diabetes (anti-GAD; IAA, se obtido até 10 dias após o início da terapia com insulina; anticorpo IA-2; ZnT8);
- Requer, ou já necessitou, em algum momento, insulina, com exclusão de pacientes em uso de insulina pré-misturada duas vezes ao dia ou em bomba de insulina;
- Função residual das células β de acordo com o nível de peptídeo C estimulado por pico (MMTT) >0,6 ng/mL (0,2 nmol/L); O MMTT não deve ser realizado dentro de uma semana após a resolução de um evento de cetoacidose diabética;
- Paciente capaz de cumprir todos os procedimentos do protocolo durante o estudo, incluindo consultas de acompanhamento agendadas e exames;
- Pacientes que deram consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do atendimento médico padrão.
Critério de exclusão:
- Pacientes em uso de insulina pré-misturada duas vezes ao dia ou em bomba de insulina;
- Qualquer outra doença crônica, incluindo diabetes tipo 2, exceto hipotireoidismo autoimune que exija apenas reposição de hormônio tireoidiano; serão excluídos os doentes com doença grave (mixedema) que necessitem potencialmente de terapêutica imunossupressora;
- Insuficiência renal moderada a grave de acordo com a depuração de creatinina calculada (CLcr) < 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft-Gault, 1976);
- Disfunção hepática definida por aumento de ALT/AST > 3 x limite superior do normal (LSN) e aumento de bilirrubina total > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
- Hipoalbuminemia definida como albumina sérica < 3 g/dL;
- QTcF > 470 ms;
- Bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE), bloqueio atrioventricular (mobitz II de 2º grau ou bloqueio atrioventricular 2:1), bloqueio cardíaco completo;
- Marcapasso eletrônico posicionado ou desfibrilador implantado;
- História de doença cardiovascular significativa;
- Hipersensibilidade conhecida a antiinflamatórios não esteróides;
- Tratamento concomitante com fenitoína, varfarina, hipoglicemiantes sulfanilureias (p. tolbutamida, glipizida, glibenclamida/gliburida, glimepirida, nateglinida) e alta dose de amitriptilina (> 50 mg/dia);
- Tratamento prévio (dentro de 2 semanas antes da randomização) e tratamento concomitante com metformina, sulfonilureias, glinidas, tiazolidinedionas, exenatida, liraglutida, inibidores de DPP-IV ou amilina, ou qualquer medicamento conhecido por influenciar a tolerância à glicose (por exemplo, β-bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, interferons, antimaláricos quinidina, lítio, niacina, etc.);
- Administração passada (dentro de 1 mês antes da randomização) ou atual de quaisquer medicamentos imunossupressores (incluindo esteróides orais, inalados ou injetados sistemicamente) e uso de quaisquer agentes em investigação, incluindo quaisquer agentes que afetem a resposta imune ou o sistema de citocinas;
- Mulheres grávidas ou amamentando. Relutância em usar medidas contraceptivas eficazes até 2 meses após o término da administração do medicamento em estudo (femininos e masculinos). Medidas contraceptivas eficazes incluem um controle de natalidade hormonal (p. pílulas orais, injeções de longo prazo, anel vaginal, adesivo); o dispositivo intrauterino (DIU); um método de barreira dupla (por exemplo, preservativo ou diafragma mais espuma espermicida).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Ladarixin
Cápsula oral de Ladarixin
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Cápsula oral de Ladarixin
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo cápsula oral
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Placebo cápsula oral
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva (AUC) (0-2 h) da resposta do peptídeo C ao teste de tolerância a refeições mistas (MMTT) na semana 13
Prazo: semana 13±1
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O nível de peptídeo C é uma medida amplamente utilizada da função das células beta pancreáticas. O MMTT é um dos métodos para sua estimativa. O MMTT foi realizado após um jejum noturno, no início do estudo (dentro de 1 semana antes da randomização) e em cada visita de acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2. Antes do teste, os pacientes suspenderam a insulina de ação prolongada na manhã do teste. Insulina de ação rápida e de ação curta foram permitidas até 6h e 2h, respectivamente, antes do teste. O exame era remarcado caso o paciente apresentasse glicemia capilar >200mg/dL ou Após a coleta de 2 amostras basais pré-refeição entre -20 a 0 min (basal 1 e basal 2), os pacientes receberam 6mL/kg de Boost® High Protein Nutritional Drink até um máximo de 360mL, para serem ingeridos em 5 min . Amostras pós-refeição foram coletadas em 15, 30, 60, 90, 120 min após a refeição na semana 13+/-1 A AUC do peptídeo C de 2 horas após o MMTT na semana 13±1 foi transformada como log(x+ 1) valores. |
semana 13±1
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área sob a curva (AUC) (0-2 h) da resposta do peptídeo C ao teste de tolerância a refeições mistas (MMTT) nas semanas 26 e 52
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 26±2 e 52±2
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O nível de peptídeo C é uma medida amplamente utilizada da função das células beta pancreáticas. O MMTT é um dos métodos para sua estimativa. O MMTT foi realizado após um jejum noturno, no início do estudo (dentro de 1 semana antes da randomização) e em cada visita de acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2. Antes do teste, os pacientes suspenderam a insulina de ação prolongada na manhã do teste. Insulina de ação rápida e de ação curta foram permitidas até 6h e 2h, respectivamente, antes do teste. O exame era remarcado caso o paciente apresentasse glicemia capilar >200mg/dL ou A AUC do peptídeo C de 2 horas após o MMTT na Semana 13±1 foi transformada em valores log(x+1). |
Acompanhamentos nas semanas 26±2 e 52±2
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Alteração percentual da linha de base da AUC de 2 horas da resposta do peptídeo C ao MMTT
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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O nível de peptídeo C é uma medida amplamente utilizada da função das células beta pancreáticas. O MMTT é um dos métodos para sua estimativa. O MMTT foi realizado após um jejum noturno, no início do estudo (dentro de 1 semana antes da randomização) e em cada visita de acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2. Antes do teste, os pacientes suspenderam a insulina de ação prolongada na manhã do teste. Insulina de ação rápida e de ação curta foram permitidas até 6h e 2h, respectivamente, antes do teste. O exame era remarcado caso o paciente apresentasse glicemia capilar >200mg/dL ou O teste foi iniciado antes das 10h. Após a coleta de 2 amostras basais pré-refeição entre -20 a 0 min (basal 1 e basal 2), os pacientes receberam 6mL/kg de Boost® High Protein Nutritional Drink (Nestlé Nutrition) até um máximo de 360mL, a ser bebido em 5 min. Amostras pós-refeição foram coletadas 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 min após a refeição. |
Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Alteração da triagem na média (3 dias anteriores) necessidade de insulina
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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A necessidade de insulina (IU/kg/dia em média nos 3 dias anteriores) deveria ser registrada no intervalo da randomização até a Semana 13±1, Semana 13±1 até a Semana 26±2 e Semana 26±2 até a Semana 52±2 . A partir da inscrição, os pacientes foram admitidos para tratamento intensivo do diabetes, de acordo com a recomendação atual da ADA [2014]. Os pacientes foram instruídos a automonitorar seus valores de glicose pelo menos 4 vezes ao dia e relatar (medidor de glicose/log) o resultado à equipe de controle do diabetes. A ingestão de insulina foi ajustada para níveis alvo de HbA1c inferiores a 7% e automonitorada (picada no dedo):
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Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Alteração da triagem nos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c)
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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A medição de HbA1c pode ser usada como um teste de diagnóstico para diabetes, desde que testes rigorosos de garantia de qualidade estejam em vigor e os ensaios sejam padronizados para critérios alinhados aos valores de referência internacionais e não haja condições presentes que impeçam sua medição precisa. Uma HbA1c de 6,5% é recomendada como ponto de corte para o diagnóstico de diabetes. Um valor inferior a 6,5% não exclui diabetes diagnosticado por meio de testes de glicose. |
Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Curso de tempo basal a 180 minutos da concentração de peptídeo C derivada do MMTT
Prazo: Linha de base, acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Os pontos de tempo em cada visita são Basal 1 e Basal 2 (amostras coletadas em -20 e 0 min, respectivamente; Aqui são relatados os seguintes pontos de tempo: Média basal (que é a média de Basal 1 e Basal 2), 15, 30, 60 , 90, 120 e 180 minutos após a refeição.
Para valores em cada ponto de tempo, veja abaixo.
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Linha de base, acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Curso de tempo basal a 180 minutos da concentração de glicose derivada do MMTT
Prazo: Linha de base, acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Os pontos de tempo em cada visita são Basal 1 e Basal 2 (amostras coletadas em -20 e 0 min, respectivamente).
Aqui são relatados os seguintes pontos de tempo: Média basal (que é a média de Basal 1 e Basal 2), 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a refeição.
Para valores em cada ponto de tempo, veja abaixo.
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Linha de base, acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Eventos hipoglicêmicos graves cumulativos que ocorrem a partir da randomização por visita
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Um evento hipoglicêmico grave foi definido como um evento com um dos seguintes sintomas: "perda de memória, confusão, comportamento incontrolável, comportamento irracional, dificuldade incomum em despertar, suspeita de convulsão, convulsão, perda de consciência ou sintomas visuais", no qual o paciente era incapaz de se tratar e que estava associado a um nível de glicose no sangue
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Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Proporção de pacientes que mantêm uma função residual de células β
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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A manutenção de uma função residual das células ß é definida como pelo menos um valor de peptídeo C MMTT > 0,2 nmol/L. A proporção é relatada como Porcentagem de pacientes. |
Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Proporção de pacientes com HbA1c
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Um evento hipoglicêmico grave foi definido como um evento com um dos seguintes sintomas: perda de memória, confusão, comportamento incontrolável, comportamento irracional, dificuldade incomum em despertar, suspeita de convulsão, convulsão, perda de consciência ou sintomas visuais", nos quais o paciente foi incapaz de se tratar e que estava associado a um nível de glicose no sangue A proporção é relatada como porcentagem de pacientes. Os eventos por paciente são calculados a partir da data da randomização. |
Acompanhamentos nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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AUC do peptídeo C (15 a 120 minutos) acima do valor de jejum
Prazo: Acompanhamentos nas semanas 13±1 26±2 e 52±2
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Os meios são todos "meios ajustados". O MMTT ao longo do estudo: logAUC(15-120 min) do peptídeo C acima do valor de jejum nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2 é relatado. Amostras pós-refeição foram coletadas em 15, 30, 60, 90, 120 min após a refeição nas semanas 13+/-1, 26±2 e 52±2 |
Acompanhamentos nas semanas 13±1 26±2 e 52±2
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Área sob a curva (AUC) (0-2 h) do MMTT do peptídeo C em pacientes com peptídeo C de triagem < valor mediano
Prazo: Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2.
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Foi realizada uma análise de subgrupo dos endpoints de eficácia por peptídeo C em jejum na triagem. Os dados relatados referem-se especificamente ao peptídeo C em jejum na triagem A AUC do peptídeo C de 2 horas após o MMTT foi transformada como valores log(x+1). |
Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2.
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Área sob a curva (AUC) (15-120 min) do MMTT do peptídeo C acima do valor de jejum em pacientes com peptídeo C de triagem < valor mediano
Prazo: Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2.
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Foi realizada uma análise de subgrupo dos endpoints de eficácia por peptídeo C em jejum na triagem. Os dados relatados referem-se especificamente ao peptídeo C em jejum na triagem Amostras pós-refeição foram coletadas em 15, 30, 60, 90, 120 min após a refeição nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2. |
Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2.
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Proporção de pacientes com HbA1c
Prazo: Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Um evento hipoglicêmico grave foi definido como um evento com um dos seguintes sintomas: perda de memória, confusão, comportamento incontrolável, comportamento irracional, dificuldade incomum em despertar, suspeita de convulsão, convulsão, perda de consciência ou sintomas visuais", nos quais o paciente foi incapaz de se tratar e que estava associado a um nível de glicose no sangue A proporção é relatada como porcentagem de pacientes, apesar do tipo de medida indicado ser "número". Os eventos por paciente são calculados a partir da data da randomização. |
Acompanhamento nas semanas 13±1, 26±2 e 52±2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MEX0114
- 2014-003968-20 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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