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Une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints d'un diabète de type 1 d'apparition récente

17 avril 2024 mis à jour par: Dompé Farmaceutici S.p.A

Une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de 400 mg deux fois par jour de ladarixine par voie orale chez des patients atteints d'un diabète de type 1 d'apparition récente

L'objectif de cet essai clinique est d'étudier si la ladarixine a une activité suffisante (préservation de la fonction des cellules β et ralentissement de la progression du DT1) pour justifier son développement ultérieur (essai de preuve de concept). La sécurité de la ladarixine dans le cadre clinique spécifique sera également évaluée.

L'étude est une étude de phase 2, multicentrique, en double aveugle. 72 patients atteints d'un diabète de type 1 (DT1) d'apparition récente devaient être impliqués, assignés au hasard (2:1) pour recevoir soit un traitement à la ladarixine (400 mg b.i.d. pendant 3 cycles de 14 jours avec/14 jours sans - groupe de traitement) ou placebo (groupe témoin).

Le recrutement était compétitif entre les sites d'étude, jusqu'à ce que le nombre prévu de patients soit inscrit. Au total, 76 patients ont été effectivement recrutés.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le DT1 est une maladie auto-immune spécifique d'un organe dans laquelle le système immunitaire attaque les cellules β productrices d'insuline. L'apparition de la maladie survient généralement avant l'âge adulte et affecte gravement la qualité de vie d'une personne.

Le DT1 est traité par des injections quotidiennes d'insuline exogène tout au long de la vie et par une surveillance de la glycémie. Cependant, même l'optimisation du contrôle de la glycémie grâce aux technologies les plus récentes ne peut pas remplacer de manière adéquate l'équilibre normal finement réglé des niveaux de glucose. Par conséquent, malgré des améliorations notables dans la prise en charge du diabète ces dernières années, le diabète insulino-dépendant entraîne des complications secondaires à long terme et est l'une des principales causes d'insuffisance rénale terminale, de cécité et d'amputation. De plus, l'inconscience de l'hypoglycémie est une conséquence grave des hypoglycémies récurrentes nécessitant souvent des soins d'urgence.

Il a été démontré que le maintien de la fonction résiduelle des cellules β (mesurée par la réponse du peptide C) était associé à un taux réduit de complications microvasculaires et d'hypoglycémie, à une amélioration de la qualité de vie et à une réduction globale de la morbidité et des coûts de gestion associés. Par conséquent, les approches pharmacologiques visant à contrôler la réponse auto-immune et à restaurer l'auto-tolérance aux cellules β pancréatiques ont suscité l'intérêt clinique/scientifique.

Parmi ceux-ci, le rituximab, les anticorps monoclonaux spécifiques de CD3, GAD65, DiaPep277 sont passés en essais cliniques de phase III. D'autres agents, dont les modulateurs de cytokines comme les anti-TNF ou les anti-IL1, sont en cours d'évaluation clinique. Malheureusement, même si la préservation sûre de la fonction des cellules β et l'amélioration du contrôle glycémique ont été mises en évidence pour certaines des approches pharmacologiques évaluées jusqu'à présent, aucune n'a été définitivement approuvée pour le "traitement" de l'apparition du diabète. De nouvelles stratégies sont en cours d'évaluation qui combinent des agents ciblant les bras séquentiels de la réponse immunitaire et inflammatoire impliqués dans la perturbation des cellules β. À cet égard, l'IL-8 semble être un médiateur important dans la progression du diabète de type 1. La production et la sécrétion d'IL-8 pro-inflammatoire ont été démontrées à partir d'îlots pancréatiques humains lors d'infections à entérovirus, et la production d'IL-8 induite par le LPS par les neutrophiles est augmentée chez les patients prédiabétiques et diabétiques de type 1. En parallèle, les taux circulants d'IL-8 étaient élevés chez les enfants atteints de DT1 par rapport aux témoins non diabétiques. Plus précisément, les niveaux d'IL-8 sont en corrélation avec le contrôle glycémique, un niveau plus élevé étant associé à un contrôle glycémique plus faible ou défavorable.

Suite à ces découvertes, la modulation ou l'inhibition de l'activité de l'IL8 est considérée comme une cible valable pour le développement de traitements innovants visant à contrôler la progression du DT1.

Les résultats obtenus avec la ladarixine dans des modèles murins de DT1, et en particulier l'inversion du "diabète" chez les souris NOD, ont clairement montré la capacité de cet inhibiteur CXCR1/2 à protéger les cellules β et à prévenir ou retarder la progression de l'hyperglycémie. Les effets positifs de la ladarixine, associés à l'innocuité démontrée dans les études de phase 1, ont fourni une justification solide pour une étude clinique visant à évaluer l'effet de la ladarixine chez les patients atteints de diabète d'apparition récente et ont soutenu la conduite de la présente étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

76

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Giessen, Allemagne, 32392
        • Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
      • Münster, Allemagne, 48145
        • Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
  • Belgique
      • Brussels, Belgique, 1090
        • Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
      • Leuven, Belgique, 3000
        • Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
  • Italie
      • Bari, Italie, 70124
        • Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
      • Cagliari, Italie, 88554
        • Presidio Policlinico di Monserrato
      • Milan, Italie, 20132
        • Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
      • Rome, Italie, 00128
        • Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 43 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Patients masculins et féminins âgés de 18 à 45 ans inclus ;
  2. DT1 d'apparition récente (randomisation dans les 100 jours suivant la 1ère administration d'insuline) ;
  3. Positif pour au moins un auto-anticorps lié au diabète (anti-GAD ; IAA, s'il est obtenu dans les 10 jours suivant le début de l'insulinothérapie ; anticorps IA-2 ; ZnT8) ;
  4. Nécessite ou a déjà eu besoin d'insuline, à l'exclusion des patients prenant de l'insuline prémélangée deux fois par jour ou utilisant une pompe à insuline ;
  5. Fonction résiduelle des cellules β selon le niveau de peptide C stimulé par le pic (MMTT) > 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L) ; Le MMTT ne doit pas être effectué dans la semaine suivant la résolution d'un événement d'acidocétose diabétique ;
  6. Patient capable de se conformer à toutes les procédures du protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites et examens de suivi programmés ;
  7. Les patients qui ont donné leur consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard.

Critère d'exclusion:

  1. Patients prenant de l'insuline prémélangée deux fois par jour ou sous pompe à insuline ;
  2. Toute autre maladie chronique, y compris le diabète de type 2, à l'exception de l'hypothyroïdie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement des hormones thyroïdiennes ; les patients atteints d'une maladie grave (myxoedème) nécessitant potentiellement un traitement immunosuppresseur seront exclus ;
  3. Insuffisance rénale modérée à sévère selon la clairance de la créatinine calculée (CLcr) < 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft-Gault, 1976);
  4. Dysfonctionnement hépatique défini par une augmentation des ALAT/AST > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) et une augmentation de la bilirubine totale > 3 mg/dL [> 51,3 μmol/L] ;
  5. Hypoalbuminémie définie par une albumine sérique < 3 g/dL ;
  6. QTcF > 470 ms ;
  7. Bloc de branche gauche complet (LBBB), bloc auriculo-ventriculaire (mobitz II 2e degré ou bloc auriculo-ventriculaire 2:1), bloc cardiaque complet ;
  8. Stimulateur cardiaque électronique positionné ou défibrillateur implanté ;
  9. Antécédents de maladie cardiovasculaire importante ;
  10. Hypersensibilité connue aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ;
  11. Traitement concomitant avec de la phénytoïne, de la warfarine, des hypoglycémiants sulfamides hypoglycémiants (par ex. tolbutamide, glipizide, glibenclamide/glyburide, glimépiride, natéglinide) et amitriptyline à forte dose (> 50 mg/jour) ;
  12. Traitement antérieur (dans les 2 semaines précédant la randomisation) et traitement concomitant par la metformine, les sulfonylurées, les glinides, les thiazolidinediones, l'exénatide, le liraglutide, les inhibiteurs de la DPP-IV ou l'amyline, ou tout médicament connu pour influencer la tolérance au glucose (par ex. β-bloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, interférons, antipaludiques quinidines, lithium, niacine, etc.) ;
  13. Administration passée (dans le mois précédant la randomisation) ou actuelle de tout médicament immunosuppresseur (y compris des stéroïdes oraux, inhalés ou injectés par voie systémique) et utilisation de tout agent expérimental, y compris tout agent ayant un impact sur la réponse immunitaire ou le système des cytokines ;
  14. Femmes enceintes ou allaitantes. Refus d'utiliser des mesures contraceptives efficaces jusqu'à 2 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude (femmes et hommes). Les mesures contraceptives efficaces comprennent un contraceptif hormonal (par ex. pilules orales, injections à long terme, anneau vaginal, timbre); le dispositif intra-utérin (DIU); une méthode à double barrière (ex. préservatif ou diaphragme plus mousse spermicide).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Ladarixine
Capsule orale de ladarixine
Médicament: Ladarixine
Capsule orale de ladarixine
Autres noms:
  • Traitement actif
Comparateur placebo: Placebo
Capsule orale placebo
Médicament: Placebo
Capsule orale placebo
Autres noms:
  • Traitement placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe (AUC)(0-2 h) de la réponse du peptide C au test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à la semaine 13
Délai: semaine 13±1

Le niveau de peptide C est une mesure largement utilisée de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Le MMTT est l'une des méthodes pour son estimation. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chaque visite de suivi aux semaines 13 ± 1, 26 ± 2 et 52 ± 2.

Avant le test, les patients ont retenu l'insuline à action prolongée le matin du test. L'insuline à action rapide et à action courte a été autorisée jusqu'à 6 heures et 2 heures, respectivement, avant le test. Le test a été reprogrammé si le patient avait une valeur de glucose capillaire > 200 mg/dL ou

Après le prélèvement de 2 échantillons de base avant le repas entre -20 et 0 min (basal 1 et basal 2), les patients ont reçu 6 ml/kg de boisson nutritive Boost® High Protein jusqu'à un maximum de 360 ​​ml, à boire dans les 5 min. . Des échantillons post-repas ont été prélevés à 15, 30, 60, 90, 120 min après le repas à la semaine 13+/-1 L'ASC du peptide C à 2 heures après le MMTT à la semaine 13±1 a été transformée en log(x+ 1) valeurs.
semaine 13±1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe (ASC) (0-2 h) de la réponse du peptide C au test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) aux semaines 26 et 52
Délai: Suivis aux semaines 26±2 et 52±2

Le niveau de peptide C est une mesure largement utilisée de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Le MMTT est l'une des méthodes pour son estimation. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chaque visite de suivi aux semaines 13 ± 1, 26 ± 2 et 52 ± 2.

Avant le test, les patients ont retenu l'insuline à action prolongée le matin du test. L'insuline à action rapide et à action courte a été autorisée jusqu'à 6 heures et 2 heures, respectivement, avant le test. Le test a été reprogrammé si le patient avait une valeur de glucose capillaire > 200 mg/dL ou

L'ASC du peptide C à 2 heures après le MMTT à la semaine 13 ± 1 a été transformée en valeurs log (x + 1).
Suivis aux semaines 26±2 et 52±2
Changement en pourcentage par rapport à la ligne de base de l'ASC sur 2 heures de la réponse du peptide C au MMTT
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Le niveau de peptide C est une mesure largement utilisée de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Le MMTT est l'une des méthodes pour son estimation. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chaque visite de suivi aux semaines 13 ± 1, 26 ± 2 et 52 ± 2.

Avant le test, les patients ont retenu l'insuline à action prolongée le matin du test. L'insuline à action rapide et à action courte a été autorisée jusqu'à 6 heures et 2 heures, respectivement, avant le test. Le test a été reprogrammé si le patient avait une valeur de glucose capillaire > 200 mg/dL ou

Le test a été lancé avant 10 heures. Après le prélèvement de 2 échantillons de base avant le repas entre -20 et 0 min (basal 1 et basal 2), les patients ont reçu 6 ml/kg de boisson nutritive Boost® High Protein (Nestlé Nutrition) jusqu'à un maximum de 360 ​​ml, à ivre dans les 5 min. Des échantillons post-repas ont été prélevés à 15 ± 5, 30 ± 5, 60 ± 10, 90 ± 10, 120 ± 15, 180 ± 15 min après le repas.
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Changement par rapport au dépistage des besoins en insuline moyens (3 jours précédents)
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Les besoins en insuline (UI/kg/jour en moyenne sur les 3 jours précédents) devaient être enregistrés dans l'intervalle allant de la randomisation à la semaine 13±1, de la semaine 13±1 à la semaine 26±2 et de la semaine 26±2 à la semaine 52±2 .

Dès l'inscription, les patients ont été admis à la gestion intensive du diabète, selon la recommandation actuelle de l'ADA [2014]. Les patients ont été invités à surveiller eux-mêmes leurs valeurs de glucose au moins 4 fois par jour et à signaler les résultats (glucomètre/journal) à l'équipe de gestion du diabète. La consommation d'insuline a été ajustée pour cibler des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % et auto-surveillée (ponction au doigt) :

  • glycémie préprandiale de 70-130 mg/dL
  • glycémie post-prandiale < 180 mg/dL
  • glycémie au coucher de 110-150 mg/dL Des appels téléphoniques (en dehors des visites programmées) ont été programmés sur une base régulière pour assurer l'optimisation du contrôle métabolique.
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Changement par rapport au dépistage des taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c)
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

La mesure de l'HbA1c peut être utilisée comme test de diagnostic du diabète à condition que des tests d'assurance qualité rigoureux soient en place et que les dosages soient normalisés selon des critères alignés sur les valeurs de référence internationales, et qu'aucune condition n'empêche sa mesure précise.

Une HbA1c de 6,5 % est recommandée comme seuil de diagnostic du diabète. Une valeur inférieure à 6,5 % n'exclut pas un diabète diagnostiqué à l'aide de tests de glycémie.
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Évolution de la concentration basale à 180 minutes de la concentration en peptide C dérivée du MMTT
Délai: Au départ, suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Les points temporels à chaque visite sont Basal 1 et Basal 2 (échantillons prélevés à -20 et 0 min, respectivement ; Ici sont rapportés les points temporels suivants : Moyenne basale (qui est la moyenne de Basal 1 et Basal 2), 15, 30, 60 , 90, 120 et 180 minutes après le repas. Pour les valeurs à chaque instant, voir ci-dessous.
Au départ, suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Cours de base à 180 minutes de la concentration de glucose dérivée du MMTT
Délai: Au départ, suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Les points de temps à chaque visite sont Basal 1 et Basal 2 (échantillons prélevés à -20 et 0 min, respectivement). Ici sont rapportés les points de temps suivants : Moyenne basale (qui est la moyenne de Basal 1 et Basal 2), 15, 30, 60, 90, 120 et 180 minutes après le repas. Pour les valeurs à chaque instant, voir ci-dessous.
Au départ, suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Évènements hypoglycémiques sévères cumulatifs survenus à partir de la randomisation par visite
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Un événement d'hypoglycémie sévère a été défini comme un événement présentant l'un des symptômes suivants : " perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle à se réveiller, suspicion de convulsion, convulsion, perte de conscience ou symptômes visuels", dans lequel le patient était incapable de se soigner et qui était associée soit à une glycémie
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Proportion de patients conservant une fonction résiduelle des cellules β
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Le maintien d'une fonction résiduelle des cellules ß est défini comme au moins une valeur de peptide C MMTT > 0,2 nmol/L.

La proportion est exprimée en pourcentage de patients.
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
Proportion de patients atteints d'HbA1c
Délai: Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Un événement d'hypoglycémie sévère a été défini comme un événement présentant l'un des symptômes suivants : perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle à se réveiller, suspicion de crise, convulsion, perte de conscience ou symptômes visuels", dans lequel le patient était incapable de se soigner et qui était associée soit à une glycémie

La proportion est exprimée en pourcentage de patients. Les événements par patient sont calculés à partir de la date de randomisation.
Suivis aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2
ASC du peptide C (15 à 120 minutes) au-dessus de la valeur à jeun
Délai: Suivis aux semaines 13±1 26±2 et 52±2

Les moyens sont tous des "moyens ajustés". Le MMTT au cours de l'étude : logAUC (15-120 min) du peptide C au-dessus de la valeur à jeun aux semaines 13 ± 1, 26 ± 2 et 52 ± 2 est rapporté.

Des échantillons post-repas ont été prélevés à 15, 30, 60, 90, 120 min après le repas aux semaines 13+/-1, 26±2 et 52±2
Suivis aux semaines 13±1 26±2 et 52±2
Aire sous la courbe (AUC) (0-2 h) du MMTT du peptide C chez les patients dont le dépistage du peptide C est inférieur à la valeur médiane
Délai: Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2.

Une analyse en sous-groupe des paramètres d'efficacité par peptide C à jeun au moment du dépistage a été réalisée. Les données rapportées font spécifiquement référence au peptide C à jeun lors du dépistage

L'ASC du peptide C à 2 heures après le MMTT a été transformée en valeurs log(x+1).
Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2.
Aire sous la courbe (AUC) (15-120 min) du peptide C MMTT au-dessus de la valeur à jeun chez les patients avec dépistage du peptide C < valeur médiane
Délai: Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2.

Une analyse en sous-groupe des paramètres d'efficacité par peptide C à jeun au moment du dépistage a été réalisée. Les données rapportées font spécifiquement référence au peptide C à jeun lors du dépistage

Des échantillons post-repas ont été prélevés à 15, 30, 60, 90, 120 min après le repas aux semaines 13 ± 1, 26 ± 2 et 52 ± 2.
Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2.
Proportion de patients atteints d'HbA1c
Délai: Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Un événement d'hypoglycémie sévère a été défini comme un événement présentant l'un des symptômes suivants : perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle à se réveiller, suspicion de crise, convulsion, perte de conscience ou symptômes visuels", dans lequel le patient était incapable de se soigner et qui était associée soit à une glycémie

La proportion est exprimée en pourcentage de patients, bien que le type de mesure indiqué soit « nombre ».

Les événements par patient sont calculés à partir de la date de randomisation.
Suivi aux semaines 13±1, 26±2 et 52±2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Dompé Farmaceutici S.p.A

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 août 2016

Achèvement primaire (Réel)

15 mai 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

15 mai 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 juin 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 juin 2016

Première publication (Estimé)

28 juin 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 avril 2024

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MEX0114
  • 2014-003968-20 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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