Uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza
Uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di 400 mg di ladarixina orale due volte al giorno in pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza
L'obiettivo di questo studio clinico è indagare se ladarixin ha un'attività sufficiente (preservazione della funzione delle cellule beta e rallentamento della progressione del T1D) da giustificarne l'ulteriore sviluppo (proof of concept trial). Verrà inoltre valutata la sicurezza di ladarixin nello specifico contesto clinico.
Lo studio è uno studio di fase 2, multicentrico, in doppio cieco. È stato pianificato il coinvolgimento di 72 pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza (T1D), assegnati in modo casuale (2:1) a ricevere il trattamento con ladarixin (400 mg due volte al giorno per 3 cicli di 14 giorni sì/14 giorni no - gruppo di trattamento) o placebo (gruppo di controllo).
Il reclutamento è stato competitivo tra i siti dello studio, fino a quando non è stato arruolato il numero pianificato di pazienti. Un totale di 76 pazienti sono stati effettivamente reclutati.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
T1D è una malattia autoimmune organo-specifica in cui il sistema immunitario attacca le cellule beta produttrici di insulina. L'insorgenza della malattia in genere si verifica prima dell'età adulta e compromette seriamente la qualità della vita di una persona.
T1D è trattato con iniezioni di insulina esogena giornaliere per tutta la vita e monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue. Tuttavia, anche l'ottimizzazione del controllo del glucosio attraverso le tecnologie più recenti non può sostituire adeguatamente il normale equilibrio finemente regolato dei livelli di glucosio. Pertanto, nonostante i notevoli miglioramenti nella cura del diabete negli ultimi anni, il diabete insulino-dipendente provoca complicanze secondarie a lungo termine ed è una delle principali cause di malattia renale allo stadio terminale, cecità e amputazione. Inoltre, l'inconsapevolezza dell'ipoglicemia è una grave conseguenza dell'ipoglicemia ricorrente che spesso richiede cure di emergenza.
È stato dimostrato che il mantenimento della funzione β-cellulare residua (misurata dalla risposta del peptide C) è associato a un tasso ridotto di complicanze microvascolari e ipoglicemia, miglioramento della qualità della vita e riduzione complessiva della morbilità e dei costi di gestione associati. Pertanto, gli approcci farmacologici volti a controllare la risposta autoimmune e ripristinare l'autotolleranza alle cellule beta pancreatiche avevano attirato l'interesse clinico/scientifico.
Tra questi, rituximab, anticorpi monoclonali specifici per CD3, GAD65, DiaPep277 sono passati a studi clinici di fase III. Altri agenti, compresi i modulatori delle citochine come l'anti-TNF o l'anti-IL1, sono in fase di valutazione clinica. Sfortunatamente, anche se per alcuni degli approcci farmacologici finora valutati sono stati evidenziati la sicura conservazione della funzione β-cellulare e il miglioramento del controllo glicemico, nessuno è stato definitivamente approvato per il "trattamento" dell'insorgenza del diabete. Sono in fase di valutazione nuove strategie che combinano agenti che prendono di mira i bracci sequenziali della risposta immunitaria e infiammatoria coinvolti nella distruzione delle cellule beta. A questo proposito, IL-8 sembra essere un importante mediatore nella progressione del diabete di tipo 1. La produzione e la secrezione di IL-8 pro-infiammatoria è stata dimostrata dalle isole pancreatiche umane in seguito a infezioni da enterovirus e la produzione di IL-8 indotta da LPS da parte dei neutrofili è aumentata nei pazienti pre-diabetici e diabetici di tipo 1. Parallelamente, i livelli circolanti di IL-8 erano elevati nei bambini con T1D rispetto ai controlli non diabetici. Nello specifico, i livelli di IL-8 sono correlati al controllo glicemico, essendo un livello più alto associato a un controllo glicemico più scarso o sfavorevole.
Come risultato di questi risultati, la modulazione o l'inibizione dell'attività di IL8 è considerata un obiettivo valido per lo sviluppo di trattamenti innovativi volti a controllare la progressione del T1D.
I risultati ottenuti con ladarixina nei modelli murini di T1D, e in particolare l'inversione del "diabete" nei topi NOD, hanno mostrato chiaramente la capacità di questo inibitore CXCR1/2 di proteggere le cellule beta e prevenire o ritardare la progressione dell'iperglicemia. Gli effetti positivi di ladarixin, uniti alla sicurezza dimostrata negli studi di fase 1, hanno fornito una valida motivazione per uno studio clinico volto a valutare l'effetto di ladarixin in pazienti con diabete di nuova insorgenza e hanno supportato la conduzione del presente studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Brussels, Belgio, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel Diabetes Clinic
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Leuven, Belgio, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven Campus Gasthuisberg Endocrinology
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Giessen, Germania, 32392
- Med. Klinik und Poliklinik 3, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
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Münster, Germania, 48145
- Zentrum für Diabetes und Gefäßerkrankungen
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Bari, Italia, 70124
- Università Aldo Moro-Ospedale Policlinico
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Cagliari, Italia, 88554
- Presidio Policlinico Di Monserrato
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Milan, Italia, 20132
- Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
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Rome, Italia, 00128
- Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Dialettologia. Università Campus Bio-Medico di Roma
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi;
- T1D di nuova insorgenza (randomizzazione entro 100 giorni dalla prima somministrazione di insulina);
- Positivo per almeno un autoanticorpo correlato al diabete (anti-GAD; IAA, se ottenuto entro 10 giorni dall'inizio della terapia insulinica; anticorpo IA-2; ZnT8);
- Richiede, o ha richiesto in qualche momento, insulina, con l'esclusione di pazienti che assumono insulina premiscelata due volte al giorno o pompa per insulina;
- Funzione β-cellulare residua in base al livello di peptide C stimolato dal picco (MMTT) >0,6 ng/mL (0,2 nmol/L); La MMTT non deve essere eseguita entro una settimana dalla risoluzione di un evento di chetoacidosi diabetica;
- - Paziente in grado di rispettare tutte le procedure del protocollo per la durata dello studio, comprese le visite di follow-up programmate e gli esami;
- - Pazienti che hanno fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard.
Criteri di esclusione:
- Pazienti che assumono insulina premiscelata due volte al giorno o pompa per insulina;
- Qualsiasi altra malattia cronica, incluso il diabete di tipo 2, a parte l'ipotiroidismo autoimmune che richiede solo la sostituzione dell'ormone tiroideo; saranno esclusi i pazienti con malattia grave (mixedema) che potrebbe richiedere una terapia immunosoppressiva;
- Compromissione renale da moderata a grave in base alla clearance della creatinina calcolata (CLcr) < 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft-Gault, 1976);
- Disfunzione epatica definita da aumento di ALT/AST > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e aumento della bilirubina totale > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
- Ipoalbuminemia definita come albumina sierica < 3 g/dL;
- QTcF > 470 ms;
- Blocco di branca sinistra completo (BBSB), blocco atrio-ventricolare (mobitz II 2° grado o blocco atrio-ventricolare 2:1), blocco cardiaco completo;
- Pacemaker elettronico posizionato o defibrillatore impiantato;
- Storia di malattie cardiovascolari significative;
- Ipersensibilità nota ai farmaci antinfiammatori non steroidei;
- Trattamento concomitante con ipoglicemizzanti fenitoina, warfarin, sulfanilurea (ad es. tolbutamide, glipizide, glibenclamide/gliburide, glimepiride, nateglinide) e alte dosi di amitriptilina (> 50 mg/die);
- Trattamento precedente (entro 2 settimane prima della randomizzazione) e concomitante con metformina, sulfoniluree, glinidi, tiazolidinedioni, exenatide, liraglutide, inibitori della DPP-IV o amilina, o qualsiasi farmaco noto per influenzare la tolleranza al glucosio (ad es. β-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, interferoni, farmaci antimalarici chinidina, litio, niacina, ecc.);
- Somministrazione passata (entro 1 mese prima della randomizzazione) o in corso di qualsiasi farmaco immunosoppressore (inclusi steroidi orali, inalatori o iniettati per via sistemica) e uso di qualsiasi agente sperimentale, inclusi eventuali agenti che influiscono sulla risposta immunitaria o sul sistema delle citochine;
- Donne incinte o che allattano. Riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci fino a 2 mesi dopo la fine della somministrazione del farmaco in studio (femmine e maschi). Misure contraccettive efficaci includono un controllo delle nascite ormonale (ad es. pillole orali, iniezioni a lungo termine, anello vaginale, cerotto); il dispositivo intrauterino (IUD); un metodo a doppia barriera (ad es. preservativo o diaframma più schiuma spermicida).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Ladarixina
Capsula orale di ladarixina
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Capsula orale di ladarixina
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Capsula orale di placebo
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Capsula orale di placebo
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Area sotto la curva (AUC) (0-2 ore) della risposta del peptide C al test di tolleranza al pasto misto (MMTT) alla settimana 13
Lasso di tempo: settimana 13±1
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Il livello del peptide C è una misura ampiamente utilizzata della funzione delle cellule beta pancreatiche. L'MMTT è uno dei metodi per la sua stima. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e ad ogni visita di follow-up nelle settimane 13±1, 26±2 e 52±2. Prima del test, i pazienti hanno sospeso l'insulina ad azione prolungata la mattina del test. L'insulina ad azione rapida e ad azione breve era consentita rispettivamente fino a 6 ore e 2 ore prima del test. Il test è stato riprogrammato se il paziente aveva un valore di glucosio capillare >200mg/dL o Dopo aver prelevato 2 campioni di basale prima del pasto tra -20 e 0 min (basale 1 e basale 2), ai pazienti sono stati somministrati 6 ml/kg di Boost® High Protein Nutritional Drink fino a un massimo di 360 ml, da bere entro 5 minuti . I campioni post-prandiali sono stati prelevati a 15, 30, 60, 90, 120 min dopo il pasto alla settimana 13+/-1 L'AUC del peptide C a 2 ore dopo l'MMTT alla settimana 13±1 è stata trasformata come log(x+ 1) valori. |
settimana 13±1
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Area sotto la curva (AUC) (0-2 ore) della risposta del peptide C al test di tolleranza al pasto misto (MMTT) alle settimane 26 e 52
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 26±2 e 52±2
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Il livello del peptide C è una misura ampiamente utilizzata della funzione delle cellule beta pancreatiche. L'MMTT è uno dei metodi per la sua stima. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e ad ogni visita di follow-up nelle settimane 13±1, 26±2 e 52±2. Prima del test, i pazienti hanno sospeso l'insulina ad azione prolungata la mattina del test. L'insulina ad azione rapida e ad azione breve era consentita rispettivamente fino a 6 ore e 2 ore prima del test. Il test è stato riprogrammato se il paziente aveva un valore di glucosio capillare >200mg/dL o L'AUC del peptide C a 2 ore dopo l'MMTT alla settimana 13±1 è stata trasformata come valori log(x+1). |
Follow-up alle settimane 26±2 e 52±2
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Variazione percentuale rispetto al basale dell'AUC a 2 ore della risposta del peptide C all'MMTT
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Il livello del peptide C è una misura ampiamente utilizzata della funzione delle cellule beta pancreatiche. L'MMTT è uno dei metodi per la sua stima. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e ad ogni visita di follow-up nelle settimane 13±1, 26±2 e 52±2. Prima del test, i pazienti hanno sospeso l'insulina ad azione prolungata la mattina del test. L'insulina ad azione rapida e ad azione breve era consentita rispettivamente fino a 6 ore e 2 ore prima del test. Il test è stato riprogrammato se il paziente aveva un valore di glucosio capillare >200mg/dL o Il test è stato avviato prima delle 10:00 Dopo aver prelevato 2 campioni di basale pre-prandiale tra -20 e 0 min (basale 1 e basale 2), ai pazienti sono stati somministrati 6 ml/kg di Boost® High Protein Nutritional Drink (Nestlé Nutrition) fino a un massimo di 360 ml, da ubriaco entro 5 min. I campioni post-prandiali sono stati prelevati a 15±5, 30±5, 60±10, 90±10, 120±15, 180±15 minuti dopo il pasto. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Variazione rispetto allo screening nel fabbisogno medio di insulina (3 giorni precedenti).
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Il fabbisogno di insulina (UI/kg/die in media nei 3 giorni precedenti) doveva essere registrato nell'intervallo dalla randomizzazione alla settimana 13±1, dalla settimana 13±1 alla settimana 26±2 e dalla settimana 26±2 alla settimana 52±2 . Dall'arruolamento, i pazienti sono stati ammessi alla gestione intensiva del diabete, secondo l'attuale raccomandazione ADA [2014]. I pazienti sono stati istruiti ad auto-monitorare i propri valori glicemici almeno 4 volte al giorno e a segnalare l'esito (glucometro/log) al team di gestione del diabete. L'assunzione di insulina è stata regolata per raggiungere livelli di HbA1c inferiori al 7% e auto-monitorata (con il polpastrello):
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Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Variazione rispetto allo screening dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c).
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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La misurazione dell'HbA1c può essere utilizzata come test diagnostico per il diabete, a condizione che siano in atto rigorosi test di garanzia della qualità e che i dosaggi siano standardizzati secondo criteri allineati ai valori di riferimento internazionali e che non vi siano condizioni presenti che ne precludano la misurazione accurata. Un HbA1c del 6,5% è raccomandato come soglia per la diagnosi del diabete. Un valore inferiore al 6,5% non esclude il diabete diagnosticato mediante test del glucosio. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Andamento temporale da basale a 180 minuti della concentrazione del peptide C derivato dall'MMTT
Lasso di tempo: Basale, follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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I punti temporali ad ogni visita sono Basale 1 e Basale 2 (campioni raccolti rispettivamente a -20 e 0 min). Qui sono riportati i seguenti punti temporali: Media basale (che è la media di Basale 1 e Basale 2), 15, 30, 60 , 90, 120 e 180 minuti dopo il pasto.
Per i valori in ogni punto temporale vedere sotto.
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Basale, follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Andamento basale a 180 minuti della concentrazione di glucosio derivato dall'MMTT
Lasso di tempo: Basale, follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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I punti temporali ad ogni visita sono Basale 1 e Basale 2 (campioni raccolti rispettivamente a -20 e 0 min).
Qui sono riportati i seguenti punti temporali: Media basale (che è la media di Basale 1 e Basale 2), 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minuti dopo il pasto.
Per i valori in ogni punto temporale vedere sotto.
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Basale, follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Eventi ipoglicemici gravi cumulativi che si verificano dalla randomizzazione per visita
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Un grave evento ipoglicemico è stato definito come un evento con uno dei seguenti sintomi: "perdita di memoria, confusione, comportamento incontrollabile, comportamento irrazionale, insolita difficoltà al risveglio, sospetto di convulsioni, convulsioni, perdita di coscienza o sintomi visivi", in cui il paziente non era in grado di curarsi da solo e che era associato a un livello di glucosio nel sangue
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Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Proporzione di pazienti che mantengono una funzione beta-cellulare residua
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Il mantenimento di una funzione residua delle cellule ß è definito come almeno un valore di peptide C MMTT > 0,2 nmol/L. La proporzione è riportata come Percentuale di pazienti. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Proporzione di pazienti con HbA1c
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Un evento ipoglicemico grave è stato definito come un evento con uno dei seguenti sintomi: perdita di memoria, confusione, comportamento incontrollabile, comportamento irrazionale, difficoltà insolita al risveglio, sospetto di convulsioni, convulsioni, perdita di coscienza o sintomi visivi", in cui il paziente non era in grado di curarsi da solo e che era associato a un livello di glucosio nel sangue La proporzione è riportata come percentuale di pazienti. Gli eventi per paziente sono calcolati dalla data di randomizzazione. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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AUC del peptide C (da 15 a 120 minuti) superiore al valore a digiuno
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1 26±2 e 52±2
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I mezzi sono tutti "mezzi adattati". MMTT sullo studio: logAUC(15-120 min) del peptide C al di sopra del valore a digiuno alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2. I campioni post-prandiali sono stati prelevati a 15, 30, 60, 90, 120 minuti dopo il pasto alle settimane 13+/-1, 26±2 e 52±2 |
Follow-up alle settimane 13±1 26±2 e 52±2
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Area sotto la curva (AUC) (0-2 h) di MMTT C-peptide in pazienti con screening C-peptide < valore mediano
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2.
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È stata eseguita un'analisi per sottogruppi degli endpoint di efficacia mediante il peptide C a digiuno allo screening. I dati riportati si riferiscono specificatamente al peptide C a digiuno allo Screening L'AUC del peptide C a 2 ore dopo l'MMTT è stata trasformata come valori log(x+1). |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2.
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Area sotto la curva (AUC) (15-120 min) di MMTT del peptide C al di sopra del valore a digiuno nei pazienti con screening del peptide C < valore mediano
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2.
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È stata eseguita un'analisi per sottogruppi degli endpoint di efficacia mediante il peptide C a digiuno allo screening. I dati riportati si riferiscono specificatamente al peptide C a digiuno allo Screening I campioni post-prandiali sono stati prelevati a 15, 30, 60, 90, 120 minuti dopo il pasto alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2.
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Proporzione di pazienti con HbA1c
Lasso di tempo: Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Un evento ipoglicemico grave è stato definito come un evento con uno dei seguenti sintomi: perdita di memoria, confusione, comportamento incontrollabile, comportamento irrazionale, difficoltà insolita al risveglio, sospetto di convulsioni, convulsioni, perdita di coscienza o sintomi visivi", in cui il paziente non era in grado di curarsi da solo e che era associato a un livello di glucosio nel sangue La proporzione è riportata come percentuale di pazienti, nonostante il tipo di misura indicato sia "numero". Gli eventi per paziente sono calcolati dalla data di randomizzazione. |
Follow-up alle settimane 13±1, 26±2 e 52±2
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Emanuele Bosi, MD, Internal Medicine - Diabetes & Endocrinology Unit, San Raffaele Hospital Milan
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- MEX0114
- 2014-003968-20 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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