EntrestoTM (LCZ696) 進行性心不全 (LIFE 試験) (HFN-LIFE)
調査の概要
詳細な説明
駆出率が低下した進行性心不全 (HFrEF) の患者は、罹患率と死亡率が非常に高く、1 年間の死亡率と入院率は約 50% です。 最も進行した心不全患者の場合、心臓移植または補助人工心臓、または緩和ケアのいずれかを考慮することを推奨するコンセンサス ガイドラインでは、医学的治療の根拠は限られています。
PARADIGM-HF 試験では、ネプリライシン阻害剤のサクビトリルと ARB バルサルタンで構成される LCZ696 が、エナラプリルと比較して、慢性 HFrEF 患者の罹患率と死亡率を改善することが示されました。 しかし、試験に登録された患者から得られた進行性心不全患者の経験は限られていました。 NYHA クラス IV 心不全患者におけるサクビトリル / バルサルタンの効果に関する情報は限られているため、更新された 2016 年 ACC/AHA/HFSA 心不全治療ガイドラインは、NYHA 患者におけるサクビトリル / バルサルタンの使用をまだ推奨していません。クラスⅣの心不全。 したがって、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）/アンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）の目標用量に耐えられない患者における LCZ696 の使用と結果に関する経験が必要です。
この研究は、LCZ696 (サクビトリルおよびバルサルタン) またはバルサルタンのいずれかに 1:1 で無作為化された、進行性心不全被験者の無作為二重盲検試験になります。 治験薬は、被験者がアクティブ（LCZ696またはバルサルタン）とプラセボを摂取するダブルダミー方式で投与されます。 約400人の被験者が研究に無作為に割り付けられます。
被験者は、ベースライン実験室試験および左心室（LV）駆出率の評価を含む最初のスクリーニング評価を受け、その時点で予備被験者の適格性が決定されます。 左室駆出率は、過去 12 か月以内に 2D 心エコー図、左室血管造影図、または放射性核種シンチグラフィーによって得られた可能性があります。 参加基準を満たす自発的な被験者は同意されます。 すべての入学基準を満たし、研究への参加に関心のある方を入学対象とします。
登録された被験者はベースライン評価を完了し、無作為化の前に LCZ696 50 mg (Entresto™ 24/26 mg に相当) po BID (1 日 2 回経口摂取) で 3 ～ 7 日間の慣らし期間を経ます。 ACEIを服用している被験者の場合、ACEIは、LCZ696の初回投与の36時間以上前に差し控えられます。
LCZ696で慣らし期間に耐える被験者は、LCZ696またはバルサルタンに1：1で無作為化されます。
研究治療は、目標用量の 200 mg LCZ696 (Entresto™ 97/103 mg に相当) として、2 つの 100 mg LCZ696 および 2 つのプラセボ錠剤 po BID またはバルサルタン 160 mg (2 つの 80 mg バルサルタンおよび 2 つのプラセボ錠剤) po BID に滴定されます。 .*
無作為化された被験者は、次のように治験薬の最初の投与を受けます。
- 以前にACEIまたはARBを服用していない被験者、以前にACEIまたはARBを低用量*で服用した被験者、またはeGFR < 30 mL/min/1.73m²の被験者の場合、バルサルタンの開始用量は40 mg po BIDであり、開始用量はLCZ696 の 50 mg po BID になります。
- 低用量†よりも多くのARBを服用している被験者の場合、バルサルタンの開始用量は80 mg po BIDであり、LCZ696の開始用量は100 mg po BIDです.*
低用量†を超えるACEIを服用している被験者の場合、無作為化の前にACEIを36時間以上差し控えます。 バルサルタンの開始用量は 80 mg po BID であり、LCZ696 の開始用量は 100 mg po BID です。
- 治験責任医師の裁量により、100 mg / 80 mg の用量で忍容性に関する懸念がある場合は、低用量 (LCZ696/プラセボ 50 mg po BID またはバルサルタン/プラセボ 40 mg po BID) で治験薬を開始することができます。
添付文書によると、Entresto™ に配合されたバルサルタンは、他の市販製剤のバルサルタンよりも生物学的に利用可能です。 単独で調製されたバルサルタンと比較した Entresto™ に配合されたバルサルタンの用量当量 (Entresto™ 用量 = 市販のバルサルタン用量) は次のとおりです: 26 mg = 40 mg、51 mg = 80 mg、103 mg = 160 mg。
† 低用量は、≤ 10 mg のリシノプリル、≤ 5 mg のラミプリル、≤ 50 mg のロサルタン、≤ 10 mg のオルメサルタン、または他の同等の用量の 24 時間用量として定義されます。
LCZ696またはバルサルタンの用量を目標最大用量まで2倍にすることにより、2週間ごとに用量調整を行います。 LCZ696 の用量は、50 mg (アクティブな 50 mg タブレット 1 つとプラセボ タブレット 1 つ)、100 mg (アクティブな 100 mg タブレット 1 つとプラセボ タブレット 1 つ)、および 200 mg (アクティブな 100 mg タブレット 2 つとプラセボ タブレット 2 つ) です。 これらの用量は、それぞれ市販の Entresto™ 24/26 mg、49/51 mg、および 97/103 mg に相当します。 バルサルタンの用量は、40mg（40mgのアクティブ錠剤1つとプラセボ錠剤1つ）、80mg（80mgのアクティブ錠剤1つとプラセボ錠剤1つ）、および160mg（80mgのアクティブ錠剤2つとプラセボ錠剤2つ）です。 用量を 2 倍にする基準は、収縮期血圧 (漸増には SBP > 90 mmHg が必要)、腎機能の変化 (最大血清クレアチニン 2.0 mg/dL)、および低血圧の症状がないことに基づきます。 治験薬の現在の用量に耐えられない場合、用量は以前の許容用量まで減量されます。 被験者は、無作為化後2、4、8、12、および24週間でフォローアップ訪問のためにクリニックに戻ります。
フォローアップ訪問時の評価には、次の一部またはすべてが含まれます：中間病歴、投薬のレビュー、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラス評価による身体検査、カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）の生活の質に関するアンケート、地元の臨床検査 (クレアチニン、血中尿素窒素 (BUN)、電解質)、コア検査 (シスタチン C、BNP、NT-proBNP)、アドヒアランスおよび耐性評価、および有害事象のモニタリング。
無作為化の 10、16、および 20 週間後にフォローアップの電話が行われ、投薬コンプライアンスを評価し、該当する有害事象および関心のある事象の発生を記録し、被験者に次の入院の日時を思い出させます。人の訪問。
臨床的安定性および該当する有害事象を評価するために、調査訪問 10 の約 2 週間後 (無作為化の 26 週間後) に最終的な電話訪問を実施します。
同意プロセス中に、被験者は、バイオレポジトリおよび/または遺伝子研究を介して研究目的でサンプルおよびデータを寄付することに関心があるかどうかを尋ねられます。 サイトとIRBの好みに基づいて、研究のこのオプションの部分は、主な同意に組み込まれるか、別の同意と治験審査委員会（IRB）の申請書になる場合があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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California
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Beverly Hills、California、アメリカ、90211
- Cedars-Sinai Heart Institute
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Sacramento、California、アメリカ、95816
- Sutter Health Mills-Peninsula Health Services
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San Diego、California、アメリカ、92123
- San Diego Cardiac Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- MedStar Washington Hospital Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University School of Medicine
-
Atlanta、Georgia、アメリカ、30309
- Piedmont Heart Institute
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Illinois
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Oak Lawn、Illinois、アメリカ、60453
- Advocate Christ Medical Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46260
- St. Vincent Medical Group
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、アメリカ、70121
- Ochsner Clinic Foundation
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins Hospital
-
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02111
- Tufts Medical Center
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-
Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- University of Michigan Health System
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-
Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic
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-
Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University
-
Saint Louis、Missouri、アメリカ、63117
- Saint Louis University Hospital
-
-
New York
-
New York、New York、アメリカ、10029
- Mount Sinai Hospital
-
Stony Brook、New York、アメリカ、11794
- Stony Brook University Medical Center
-
-
North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、アメリカ、28203
- Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority
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Durham、North Carolina、アメリカ、27705
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45219
- The Christ Hospital
-
Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic
-
Cleveland、Ohio、アメリカ、44109
- Metro Health System
-
Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
- Case Western Medical Center
-
Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- The Ohio State University Medical Center
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、アメリカ、73112
- Integris Baptist Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- University of Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
-
Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15212
- Allegheny General Hospital
-
Wilkes-Barre、Pennsylvania、アメリカ、18711
- Geisinger Medical Center
-
-
Tennessee
-
Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Houston Methodist Research Institute
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-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、アメリカ、84132
- University of Utah School of Medicine
-
-
Virginia
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Falls Church、Virginia、アメリカ、22042
- Inova Heart and Vascular Insititute
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Norfolk、Virginia、アメリカ、23507
- Sentara Norfolk General Hospital
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-
Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98195
- University of Washington Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
ALLを含むものとして定義された高度なHFrEF
- -過去12か月間に文書化されたLVEF≤35％
- NYHA クラス IV の症候学、慢性の呼吸困難または安静時の疲労、または過去 3 か月の最小限の労作で定義された患者、または慢性強心療法を必要とする患者
- -HFおよび/または治療に耐えられない場合、最低3か月のGDMT
- 収縮期血圧≧90mmHg
- -血清NT-proBNP ≥ 800 pg/mL または BNP ≥ 250 pg/mL (最新 - 3 か月未満)
以下を含む進行性HFの客観的所見の1つ以上：
- -現在の強心療法または強心薬の使用 過去6か月
- -過去6か月間に1回以上の心不全による入院（入院患者のインデックス入院は含まない）
- -LVEF ≤ 25% (過去 12 か月以内)
- ピーク VO2 < 予測値 55%、またはピーク VO2 ≤ 16 (男性の場合) または ≤ 14 (女性の場合) (呼吸交換比 (RER) ≥ 1.05) (過去 12 か月以内)
- 6 分歩行テスト距離 < 300 m (過去 3 か月以内)
- 年齢 18 歳以上 85 歳以下
- 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
除外基準:
- 現在Entresto™を服用中
- -Entresto™、ACEIまたはARBに対する過敏症または不耐性（修正不可能）の病歴、および研究薬に対する既知または疑わしい禁忌（遺伝性血管性浮腫を含む）。
- 推定糸球体濾過率 (eGFR) < 20 mL/分/1.73 ベースラインでの m2
- -研究プロトコルの完了を妨げる可能性のある併存疾患（例： 薬物またはアルコール乱用の最近の歴史）または1年以内に死に至る
- 無作為化時の症候性低血圧または収縮期血圧 < 90 mmHg
- 血清カリウム > 5.5 mmol/L
- 重度の肝機能障害 (Childs-Pugh クラス C)
- -心電図（ECG）の変化と心筋壊死のバイオマーカー（例： トロポニン) 適切な臨床設定 (胸の不快感または狭心症の同等物)
- -計画された、または最近（≤4週間）のPCI、冠動脈バイパス移植、または両心室ペーシング
- -現在入院しており、心臓移植のためにステータス1A、1B、または1-4にリストされています
- -研究登録から30日以内の現在またはLVAD移植の予定
- 活動性感染症（経口または静注抗菌薬の現在の使用）
- 原発性肥大型または浸潤性心筋症、急性心筋炎、収縮性心膜炎またはタンポナーデ
- 複雑な先天性心疾患
- 糖尿病または腎障害のある患者におけるアリスキレンの併用 (eGFR < 60 mL/min/1.73 ㎡）
- -妊娠がわかっている、または今後6か月以内に妊娠が予想される、または授乳中の母親
- -スクリーニング前の30日以内の他の調査臨床試験への登録
- 研究手順を遵守できない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：LCZ696 (Entresto) + プラセボ
LCZ696 50 mg、100 mg、または 200 mg を 1 日 2 回、24 週間経口投与、さらにバルサルタン プラセボ (40 mg、80 mg、または 160 mg に合わせて) を 1 日 2 回、24 週間経口投与
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-以前にACEIまたはARBをまったくまたは低用量で服用していた被験者、またはeGFRが30 mL /分/ 1.73m²未満の被験者： LCZ696 の開始用量 = 50 mg po BID。 低用量を超えるARBを服用している被験者：LCZ696の開始用量= 100 mg po BID。 低用量を超えるACEIを服用している被験者：LCZ696の開始用量= 100 mg po BID。 *治験責任医師の裁量により、忍容性に関する懸念がある場合は、治験薬を低用量で開始することができます。 LCZ696 の用量を 200 mg po BID の目標最大用量まで 2 倍にすることにより、用量調整を 2 週間ごとに行います。 LCZ696の用量は、50mg（低用量（50mg）錠1錠）、100mg（高用量（100mg）錠1錠）、200mg（高用量（100mg）錠2錠）です。 これらの用量は、それぞれ市販の Entresto™ 24/26 mg、49/51 mg、および 97/103 mg に相当します。
他の名前：
バルサルタン プラセボ タブレットは、低用量 (40 mg) および高用量 (80 mg) の有効なバルサルタン タブレットに合わせて提供されます。
バルサルタン プラセボの投与は、アクティブな LCZ696 の投与を反映します (同じ数の低用量または高用量の錠剤が投与されます)。
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アクティブコンパレータ：バルサルタン＋プラセボ
バルサルタン 40 mg、80 mg、または 160 mg を 1 日 2 回、24 週間経口投与、さらに LCZ696 プラセボ (50 mg、100 mg、または 200 mg に合わせて) を 1 日 2 回、24 週間経口投与
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以前にACEIまたはARBをまったくまたは低用量で服用していた被験者、またはeGFR < 30 mL/分/1.73m²の被験者: バルサルタンの開始用量 = 40 mg po BID. 低用量よりも多くのARBを服用している被験者：バルサルタンの開始用量= 80 mg po BID。 低用量よりも多いACEIを服用している被験者：バルサルタンの開始用量= 80 mg po BID。 *治験責任医師の裁量により、忍容性に関する懸念がある場合は、治験薬を低用量で開始することができます。 バルサルタンの用量を目標最大用量の 160 mg po BID まで 2 倍にすることにより、2 週間ごとに用量調整を行います。 バルサルタンの用量は、40mg (低用量 (40mg) 錠剤 1 つ)、80mg (高用量 (80mg) 錠剤 1 つ)、および 160mg (高用量 (80mg) 錠剤 2 つ) です。
他の名前：
LCZ696 プラセボ錠剤は、低用量 (50mg) および高用量 (100mg) 活性 LCZ696 錠剤に合わせて供給されます。
LCZ696 プラセボの投与は、活性バルサルタンの投与を反映します (同じ数の低用量または高用量の錠剤が投与されます)。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NT-proBNPの変化
時間枠：ベースライン、2、4、8、12、および 24 週間
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2、4、8、12、および 24 週で測定された NT-proBNP レベルの AUC のベースラインからの比例変化。
AUC は時間に対して正規化され、NTproBNP のベースライン値で除算されたため、単位はありません。単位はありません。
対数スケールでは、0 の値は、平均してベースラインからの NTproBNP の変化がないことを示します。
値 > 0 はベースラインに対する log NT Pro BNP の増加を示し、値 < 0 はベースラインに対する log NT Pro BNP の減少を示します。
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ベースライン、2、4、8、12、および 24 週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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LCZ696の効果の複合エンドポイント（日数）
時間枠：24週間の無作為化
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バルサルタンと比較した 24 週間にわたる LCZ696 の効果の複合エンドポイントは、被験者の日数に基づいて比較されます
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24週間の無作為化
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忍容性 - 目標用量
時間枠：24週間の無作為化
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バルサルタンまたはLCZ696の目標用量0％（治験薬を早期に中止したか、治験薬を開始しなかった）、25％、50％または100％（以前に服用した治験薬の最後の用量に基づく）を達成した被験者の数によって測定される耐容性研究の終わりまで）
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24週間の無作為化
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忍容性 - 低血圧
時間枠：24週間の無作為化
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症状を伴う低血圧（SBP ≤ 85 mmHg）を発症している被験者の数によって測定される耐容性
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24週間の無作為化
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忍容性 - 腎機能
時間枠：24週間の無作為化
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-腎機能の悪化を発症している被験者の数によって測定される忍容性（eGFR <20 ml / min / 1.73
㎡）
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24週間の無作為化
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忍容性 - 高カリウム血症
時間枠：24週間の無作為化
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中等度を発症する被験者の数によって測定される忍容性 (>/= 5.5 mmol/L-5.9
mmol/L) または重度 (>/= 6 mmol/L) 高カリウム血症
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24週間の無作為化
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死ぬまでの時間
時間枠：24週間の無作為化
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24週までの死亡までの時間
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24週間の無作為化
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最初の心不全 (HF) 入院までの時間
時間枠：24週間の無作為化
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24週までの最初のHF入院までの時間
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24週間の無作為化
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死亡までの時間と最初の心不全 (HF) 入院
時間枠：24週間の無作為化
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死亡までの時間と 24 週までの最初の HF 入院
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24週間の無作為化
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心不全（HF）入院の総数
時間枠：24週間の無作為化
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24週までのHF入院の総数
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24週間の無作為化
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強心療法
時間枠：24週間の無作為化
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連続強心療法を受けている被験者の数 >/= インデックス入院からの退院後 7 日目から 24 週間目まで
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24週間の無作為化
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移植（状態 1A、1B、または 1-4）、移植または LVAD を移植された被験者の数
時間枠：24週間の無作為化
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24 週間までに LVAD を移植または移植された、移植対象 (状態 1A、1B、または 1-4) にリストされた被験者の数。
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24週間の無作為化
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EGFR およびシスタチン C レベルの変化
時間枠：24週間の無作為化
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ベースラインと比較した eGFR およびシスタチン C レベルの変化。
腎機能は、ベースライン、4、8、12、および24週間で評価されます
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24週間の無作為化
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予期しない静脈内利尿薬の使用
時間枠：24週間の無作為化
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IV 利尿薬（外来患者、ER または入院患者）を 24 週間にわたって予期せず使用した被験者の数。
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24週間の無作為化
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Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) における AUC の変化
時間枠：24週間の無作為化
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4、12、および 24 週での KCCQ の AUC の差
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24週間の無作為化
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NT-proBNP/BNP比に対するAUCの変化
時間枠：24週間の無作為化
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ベースラインから 2、4、8、12、24 週までの NT-proBNP/BNP 比の AUC の変化
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24週間の無作為化
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Kevin Anstrom、Duke Health
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Vader JM, Givertz MM, Starling RC, McNulty SE, Anstrom KJ, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E, Mann DL; LIFE Investigators. Tolerability of Sacubitril/Valsartan in Patients With Advanced Heart Failure: Analysis of the LIFE Trial Run-In. JACC Heart Fail. 2022 Jul;10(7):449-456. doi: 10.1016/j.jchf.2022.04.013.
- Mann DL, Givertz MM, Vader JM, Starling RC, Shah P, McNulty SE, Anstrom KJ, Margulies KB, Kiernan MS, Mahr C, Gupta D, Redfield MM, Lala A, Lewis GD, DeVore AD, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E; LIFE Investigators. Effect of Treatment With Sacubitril/Valsartan in Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2022 Jan 1;7(1):17-25. doi: 10.1001/jamacardio.2021.4567.
- Mann DL, Greene SJ, Givertz MM, Vader JM, Starling RC, Ambrosy AP, Shah P, McNulty SE, Mahr C, Gupta D, Redfield MM, Lala A, Lewis GD, Mohammed SF, Gilotra NA, DeVore AD, Gorodeski EZ, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E; LIFE Investigators. Sacubitril/Valsartan in Advanced Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Rationale and Design of the LIFE Trial. JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):789-799. doi: 10.1016/j.jchf.2020.05.005. Epub 2020 Jun 10. Erratum In: JACC Heart Fail. 2020 Dec;8(12):1059.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- Pro00071722
- 5U01HL084904 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。