EntrestoTM (LCZ696) i avancerad hjärtsvikt (LIFE-studie) (HFN-LIFE)

Patienter med avancerad hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) har extremt hög sjuklighet och mortalitet med 1 års utfall av död och sjukhusvistelse på cirka 50 %. För de mest avancerade hjärtsviktspatienterna är evidensbasen för medicinsk behandling begränsad med konsensusriktlinjer som rekommenderar att man överväger antingen hjärttransplantation eller ventrikulär hjälpanordning eller palliativ vård.

PARADIGM-HF-studien visade att LCZ696, som består av neprilysinhämmaren sacubitril och ARB valsartan, förbättrade sjuklighet och mortalitet hos patienter med kronisk HFrEF jämfört med enalapril. Begränsad erfarenhet av patienter med avancerad hjärtsvikt erhölls dock från patienter som ingick i studien. Eftersom informationen om effekterna av sacubitril/valsartan hos patienter med NYHA klass IV hjärtsvikt är begränsad, godkänner de uppdaterade 2016 ACC/AHA/HFSA-riktlinjerna för behandling av hjärtsvikt ännu inte användningen av sacubitril/valsartan hos patienter med NYHA klass IV hjärtsvikt. Följaktligen behövs erfarenhet av användning av och resultat med LCZ696 hos patienter som inte kan tolerera måldoser av angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI)/angiotensinreceptorblockerare (ARB).

Denna studie kommer att vara en randomiserad, dubbelblind studie av patienter med avancerad hjärtsvikt med 1:1 randomisering till antingen LCZ696 (sacubitril och valsartan) eller valsartan. Studieläkemedlet kommer att administreras på ett dubbeldummy sätt, där försökspersonerna tar aktiv (LCZ696 eller valsartan) och placebo. Cirka 400 försökspersoner kommer att randomiseras till studien.

Försökspersonerna kommer att ha en inledande screeningutvärdering, inklusive baslinjelaboratorietester samt en bedömning av vänsterkammars (LV) ejektionsfraktion, vid vilken tidpunkt preliminär berättigande till ämnet kommer att fastställas. LV ejektionsfraktionen kan ha erhållits inom de föregående 12 månaderna med 2-D ekokardiogram, LV angiogram eller radionuklidscintigrafi. Villiga ämnen som uppfyller inträdeskriterierna kommer att godkännas. De som uppfyller alla inträdeskriterier och är intresserade av studiedeltagande kommer att skrivas in.

Inskrivna försökspersoner kommer att slutföra baslinjebedömningar och genomgå en inkörningsperiod på 3-7 dagar med LCZ696 50 mg (motsvarande Entresto™ 24/26 mg) po BID (tas genom munnen två gånger om dagen) före randomisering. För försökspersoner som tar ett ACEI kommer ACEI att hållas inne i ≥ 36 timmar före första dosen av LCZ696.

Försökspersoner som tolererar inkörningsperioden med LCZ696 kommer att randomiseras 1:1 till LCZ696 eller valsartan.

Studiebehandlingen kommer att titreras till måldosen 200 mg LCZ696 (motsvarande Entresto™ 97/103 mg) som två 100 mg LCZ696 och 2 placebotabletter två två gånger dagligen eller valsartan 160 mg (två 80 mg valsartan och 2 placebotabletter) po BID .*

Randomiserade försökspersoner kommer att få den första dosen av studieläkemedlet enligt följande:

• För försökspersoner som inte tidigare tagit ACEI eller ARB, som tidigare tagit ACEI eller ARB i en låg dos*, eller försökspersoner som har en eGFR < 30 ml/min/1,73 m², kommer startdosen av valsartan att vara 40 mg två gånger dagligen och startdosen av LCZ696 kommer att vara 50 mg po BID.
• För försökspersoner som tar en ARB vid högre än låg dos† kommer startdosen av valsartan att vara 80 mg två gånger dagligen och startdosen för LCZ696 kommer att vara 100 mg två gånger dagligen.*

• För försökspersoner som tar ett ACEI vid högre än låg dos† kommer ACEI att hållas inne i ≥ 36 timmar före randomisering. Startdosen av valsartan kommer att vara 80 mg två gånger dagligen och startdosen för LCZ696 kommer att vara 100 mg två gånger dagligen.*

  • Efter utredarens gottfinnande kan studieläkemedlet påbörjas med den låga dosen (LCZ696/placebo 50 mg två gånger dagligen eller valsartan/placebo 40 mg två gånger dagligen) om det finns några farhågor angående tolerabilitet vid dosen 100 mg / 80 mg.)

Per bipacksedel är valsartanen i Entresto™ mer biotillgänglig än valsartanen i andra marknadsförda formuleringar. Dosekvivalensen för valsartan sammansatt i Entresto™ jämfört med valsartan framställd ensam (Entresto™-dos = marknadsförd valsartandos) är som följer: 26 mg=40 mg, 51 mg=80 mg, 103 mg=160 mg.

† Låg dos definieras som 24 timmars dos på ≤ 10 mg lisinopril, ≤ 5 mg ramipril, ≤ 50 mg losartan, ≤ 10 mg olmesartan eller annan dosekvivalent.

Dosjusteringar kommer att utföras varannan vecka genom att dubbla dosen av LCZ696 eller valsartan upp till den maximala måldosen. Doserna av LCZ696 är 50 mg (en 50 mg aktiv och 1 placebotablett), 100 mg (en 100 mg aktiv och 1 placebotablett) och 200 mg (två 100 mg aktiva tabletter och 2 placebotabletter). Dessa doser motsvarar 24/26 mg, 49/51 mg respektive 97/103 mg kommersiella Entresto™. Doserna av valsartan är 40 mg (en 40 mg aktiv och 1 placebotablett), 80 mg (en 80 mg aktiv och 1 placebotablett) och 160 mg (två 80 mg aktiva tabletter och 2 placebotabletter). Kriterierna för att fördubbla dosen kommer att baseras på systoliskt blodtryck (ett SBP > 90 mmHg krävs för upptitrering), förändringar i njurfunktionen (maximalt serumkreatinin på 2,0 mg/dL) och frånvaron av symtom på hypotoni. För dem som inte tolererar den aktuella dosen av studieläkemedlet, kommer dosen att titreras ned till den tidigare tolererade dosen. Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken för uppföljningsbesök 2, 4, 8, 12 och 24 veckor efter randomisering.

Bedömningar vid uppföljningsbesöken inkluderar några eller alla av följande: tillfällig medicinsk historia, genomgång av mediciner, fysisk undersökning med New York Heart Association (NYHA) klassbedömning, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) livskvalitets frågeformulär, lokal laboratorietester (kreatinin, blodureakväve (BUN), elektrolyter), kärnlaboratorietester (Cystatin C, BNP, NT-proBNP), bedömning av följsamhet och tolerans samt övervakning av biverkningar.

Uppföljande telefonsamtal kommer att göras 10, 16 och 20 veckor efter randomisering för att bedöma doseringsöverensstämmelse, registrera förekomsten av tillämpliga biverkningar och händelser av intresse och påminna personen om datum och tid för nästa in- person besök.

Ett sista telefonbesök genomförs cirka 2 veckor efter studiebesök 10 (26 veckor efter randomisering) för att bedöma klinisk stabilitet och eventuella tillämpliga biverkningar.

Under samtyckesprocessen kommer försökspersoner att tillfrågas om de är intresserade av att donera prover och data för forskningsändamål via ett biolager och/eller genetisk studie. Baserat på plats och IRB-preferens kan denna valfria del av studien ingå i huvudsamtycket eller kan vara en separat ansökan om samtycke och Institutional Review Board (IRB).