EntrestoTM (LCZ696) en insuficiencia cardíaca avanzada (estudio LIFE) (HFN-LIFE)

Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada con fracción de eyección reducida (HFrEF) tienen una morbilidad y mortalidad extremadamente altas con resultados de muerte y hospitalización a 1 año de aproximadamente el 50%. Para los pacientes con insuficiencia cardíaca más avanzada, la base de evidencia para el tratamiento médico es limitada con pautas de consenso que recomiendan considerar trasplante cardíaco o dispositivo de asistencia ventricular, o cuidados paliativos.

El ensayo PARADIGM-HF mostró que LCZ696, que consiste en el inhibidor de neprilisina sacubitril y el ARB valsartan, mejoró la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica en comparación con enalapril. Sin embargo, se obtuvo una experiencia limitada con pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada de los pacientes inscritos en el ensayo. Debido a que la información sobre los efectos de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA es limitada, las pautas actualizadas de ACC/AHA/HFSA de 2016 para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aún no respaldan el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca de la NYHA. Insuficiencia cardiaca clase IV. En consecuencia, se necesita experiencia sobre el uso y los resultados con LCZ696 en pacientes que no pueden tolerar las dosis objetivo de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI)/bloqueador del receptor de angiotensina (ARB).

Este estudio será un ensayo aleatorizado, doble ciego de sujetos con insuficiencia cardíaca avanzada con aleatorización 1:1 a LCZ696 (sacubitril y valsartán) o valsartán. El fármaco del estudio se administrará en forma de doble simulación, en la que los sujetos toman activo (LCZ696 o valsartán) y placebo. Aproximadamente 400 sujetos serán aleatorizados en el estudio.

Los sujetos tendrán una evaluación de detección inicial, incluidas las pruebas de laboratorio de referencia, así como una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI), en cuyo momento se determinará la elegibilidad preliminar del sujeto. La fracción de eyección del VI puede haberse obtenido en los 12 meses anteriores mediante un ecocardiograma 2D, un angiograma del VI o una gammagrafía con radionúclidos. Los sujetos dispuestos que cumplan con los criterios de entrada serán consentidos. Aquellos que cumplan con todos los criterios de ingreso y estén interesados ​​en participar en el estudio serán inscritos.

Los sujetos inscritos completarán las evaluaciones iniciales y se someterán a un período de prueba de 3 a 7 días con LCZ696 50 mg (equivalente a Entresto™ 24/26 mg) po BID (tomado por vía oral dos veces al día) antes de la aleatorización. Para los sujetos que toman un ACEI, el ACEI se retendrá durante ≥ 36 horas antes de la primera dosis de LCZ696.

Los sujetos que toleran el período inicial con LCZ696 se aleatorizarán 1:1 a LCZ696 o valsartán.

El tratamiento del estudio se ajustará a la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 (equivalente a Entresto™ 97/103 mg) como dos tabletas de 100 mg de LCZ696 y 2 de placebo por vía oral dos veces al día o valsartán de 160 mg (dos tabletas de 80 mg de valsartán y 2 de placebo) por vía oral dos veces al día. .*

Los sujetos aleatorizados recibirán la primera dosis del fármaco del estudio de la siguiente manera:

• Para los sujetos que no tomaron previamente ACEI o ARB, que previamente tomaron ACEI o ARB en una dosis baja*, o sujetos que tienen una eGFR < 30 ml/min/1,73 m², la dosis inicial de valsartán será de 40 mg po BID y la dosis inicial de LCZ696 será de 50 mg po BID.
• Para sujetos que toman un ARB en una dosis superior a la baja†, la dosis inicial de valsartán será de 80 mg po BID y la dosis inicial de LCZ696 será de 100 mg po BID.*

• Para los sujetos que toman un IECA en una dosis superior a la baja†, el IECA se retendrá durante ≥ 36 horas antes de la aleatorización. La dosis inicial de valsartán será de 80 mg po BID y la dosis inicial de LCZ696 será de 100 mg po BID.*

  • A discreción del investigador, el fármaco del estudio se puede iniciar con la dosis baja (LCZ696/placebo 50 mg po BID o valsartan/placebo 40 mg po BID) si existe alguna duda con respecto a la tolerabilidad a la dosis de 100 mg/80 mg).

Según el prospecto, el compuesto de valsartán en Entresto™ es más biodisponible que el valsartán en otras formulaciones comercializadas. La equivalencia de dosis del valsartán compuesto en Entresto™ en comparación con el valsartán preparado solo (dosis de Entresto™ = dosis de valsartán comercializada) es la siguiente: 26 mg=40 mg, 51 mg=80 mg, 103 mg=160 mg.

† La dosis baja se define como una dosis de 24 horas de ≤ 10 mg de lisinopril, ≤ 5 mg de ramipril, ≤ 50 mg de losartán, ≤ 10 mg de olmesartán u otra dosis equivalente.

Los ajustes de dosis se realizarán cada 2 semanas duplicando la dosis de LCZ696 o valsartán hasta la dosis máxima objetivo. Las dosis de LCZ696 son de 50 mg (un comprimido activo de 50 mg y 1 de placebo), 100 mg (un comprimido activo de 100 mg y 1 de placebo) y 200 mg (dos comprimidos activo de 100 mg y 2 de placebo). Estas dosis son equivalentes a 24/26 mg, 49/51 mg y 97/103 mg de Entresto™ comercial, respectivamente. Las dosis de valsartán son de 40 mg (un comprimido activo de 40 mg y 1 de placebo), 80 mg (un comprimido activo de 80 mg y 1 de placebo) y 160 mg (dos comprimidos activo de 80 mg y 2 de placebo). Los criterios para duplicar la dosis se basarán en la presión arterial sistólica (se requiere una PAS > 90 mmHg para aumentar la dosis), los cambios en la función renal (creatinina sérica máxima de 2,0 mg/dl) y la ausencia de síntomas de hipotensión. Para aquellos que no toleran la dosis actual del fármaco del estudio, la dosis se reducirá a la dosis tolerada anterior. Los sujetos regresarán a la clínica para visitas de seguimiento a las 2, 4, 8, 12 y 24 semanas después de la aleatorización.

Las evaluaciones en las visitas de seguimiento incluyen algunas o todas las siguientes: historial médico provisional, revisión de medicamentos, examen físico con la evaluación de clase de la New York Heart Association (NYHA), cuestionario de calidad de vida del Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ), cuestionario de calidad de vida local. pruebas de laboratorio (creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), electrolitos), pruebas de laboratorio centrales (cistatina C, BNP, NT-proBNP), evaluación de adherencia y tolerancia, y monitoreo de eventos adversos.

Se realizarán llamadas telefónicas de seguimiento a las 10, 16 y 20 semanas después de la aleatorización para evaluar el cumplimiento de la dosificación, registrar la ocurrencia de eventos adversos aplicables y eventos de interés, y recordar al sujeto la fecha y la hora de su próximo control. visita de persona.

Se realiza una visita telefónica final aproximadamente 2 semanas después de la visita 10 del estudio (26 semanas después de la aleatorización) para evaluar la estabilidad clínica y cualquier evento adverso aplicable.

Durante el proceso de consentimiento, se preguntará a los sujetos si están interesados ​​en donar muestras y datos para fines de investigación a través de un biorepositorio y/o un estudio genético. Según la preferencia del sitio y del IRB, esta parte opcional del estudio puede incorporarse al consentimiento principal o puede ser un consentimiento separado y una solicitud de la Junta de Revisión Institucional (IRB).