EntrestoTM (LCZ696) em Insuficiência Cardíaca Avançada (Estudo LIFE) (HFN-LIFE)

Pacientes com insuficiência cardíaca avançada com fração de ejeção reduzida (ICFEr) apresentam morbidade e mortalidade extremamente altas, com desfechos de morte e hospitalização em 1 ano de aproximadamente 50%. Para os pacientes com insuficiência cardíaca mais avançada, a base de evidências para o tratamento médico é limitada com diretrizes de consenso que recomendam a consideração de transplante cardíaco ou dispositivo de assistência ventricular ou cuidados paliativos.

O estudo PARADIGM-HF mostrou que o LCZ696, que consiste no inibidor de neprilisina sacubitril e no BRA valsartan, melhorou a morbidade e a mortalidade em pacientes com ICFEr crônica em comparação com o enalapril. No entanto, experiência limitada com pacientes com insuficiência cardíaca avançada foi obtida de pacientes incluídos no estudo. Como as informações sobre os efeitos de sacubitril/valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca classe IV da NYHA são limitadas, as diretrizes atualizadas de 2016 do ACC/AHA/HFSA para o tratamento da insuficiência cardíaca ainda não endossam o uso de sacubitril/valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca da NYHA insuficiência cardíaca classe IV. Consequentemente, é necessária experiência no uso e resultados com LCZ696 em pacientes incapazes de tolerar doses-alvo de inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA)/bloqueador do receptor de angiotensina (BRA).

Este estudo será um estudo randomizado, duplo-cego de indivíduos com insuficiência cardíaca avançada com randomização 1:1 para LCZ696 (sacubitril e valsartan) ou valsartan. A droga do estudo será administrada de forma dupla, na qual os indivíduos tomam ativo (LCZ696 ou valsartan) e placebo. Aproximadamente 400 indivíduos serão randomizados para o estudo.

Os indivíduos terão uma avaliação de triagem inicial, incluindo testes laboratoriais de linha de base, bem como uma avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LV), momento em que a elegibilidade preliminar do indivíduo será determinada. A fração de ejeção do VE pode ter sido obtida nos últimos 12 meses por ecocardiograma 2-D, angiografia do VE ou cintilografia com radionuclídeos. Sujeitos dispostos a atender aos critérios de entrada serão consentidos. Aqueles que atenderem a todos os critérios de entrada e estiverem interessados ​​em participar do estudo serão inscritos.

Os indivíduos inscritos completarão as avaliações iniciais e passarão por um período inicial de 3-7 dias com LCZ696 50 mg (equivalente a Entresto™ 24/26 mg) po BID (tomado por via oral duas vezes ao dia) antes da randomização. Para indivíduos que tomam um IECA, o IECA será retido por ≥ 36 horas antes da primeira dose de LCZ696.

Os indivíduos que tolerarem o período inicial com LCZ696 serão randomizados 1:1 para LCZ696 ou valsartan.

O tratamento do estudo será titulado para a dose alvo de 200 mg de LCZ696 (equivalente a Entresto™ 97/103 mg) como dois comprimidos de 100 mg de LCZ696 e 2 comprimidos de placebo po BID ou valsartan 160 mg (dois comprimidos de 80 mg de valsartan e 2 comprimidos de placebo) po BID .*

Indivíduos randomizados receberão a primeira dose do medicamento do estudo da seguinte forma:

• Para indivíduos que não receberam IECA ou BRA anteriormente, que receberam IECA ou BRA anteriormente em dose baixa*, ou indivíduos com eGFR < 30 mL/min/1,73m², a dose inicial de valsartan será de 40 mg po BID e a dose inicial de LCZ696 será de 50 mg po BID.
• Para indivíduos que tomam um ARB em dose maior que a baixa†, a dose inicial de valsartan será de 80 mg po BID e a dose inicial de LCZ696 será de 100 mg po BID.*

• Para indivíduos que tomam um IECA em dose maior que a baixa†, o IECA será suspenso por ≥ 36 horas antes da randomização. A dose inicial de valsartan será de 80 mg po BID e a dose inicial de LCZ696 será de 100 mg po BID.*

  • A critério do investigador, o medicamento do estudo pode ser iniciado na dose baixa (LCZ696/placebo 50 mg po BID ou valsartan/placebo 40 mg po BID) se houver alguma preocupação quanto à tolerabilidade na dose de 100 mg/80 mg.)

De acordo com a bula, o valsartan composto no Entresto™ é mais biodisponível do que o valsartan em outras formulações comercializadas. A equivalência de dose para valsartan composto em Entresto™ em comparação com valsartan preparado sozinho (dose de Entresto™ = dose de valsartan comercializada) é a seguinte: 26 mg=40 mg, 51 mg=80 mg, 103 mg=160 mg.

† Dose baixa é definida como dose de 24 horas de ≤ 10 mg de lisinopril, ≤ 5 mg de ramipril, ≤ 50 mg de losartan, ≤ 10 mg de olmesartan ou outra dose equivalente.

Os ajustes de dose serão realizados a cada 2 semanas, dobrando a dose de LCZ696 ou valsartan até a dose máxima alvo. As doses de LCZ696 são 50 mg (um comprimido de 50 mg ativo e 1 comprimido de placebo), 100 mg (um comprimido de 100 mg ativo e 1 comprimido de placebo) e 200 mg (dois comprimidos de 100 mg ativos e 2 comprimidos de placebo). Essas doses são equivalentes a 24/26 mg, 49/51 mg e 97/103 mg de Entresto™ comercial, respectivamente. As doses de valsartan são 40 mg (um comprimido de 40 mg ativo e 1 comprimido de placebo), 80 mg (um comprimido de 80 mg ativo e 1 comprimido de placebo) e 160 mg (dois comprimidos de 80 mg ativos e 2 comprimidos de placebo). Os critérios para duplicação da dose serão baseados na pressão arterial sistólica (PAS > 90 mmHg é necessária para titulação ascendente), alterações na função renal (creatinina sérica máxima de 2,0 mg/dL) e ausência de sintomas de hipotensão. Para aqueles que não toleram a dose atual do medicamento em estudo, a dose será reduzida para a dose anterior tolerada. Os indivíduos retornarão à clínica para visitas de acompanhamento em 2, 4, 8, 12 e 24 semanas após a randomização.

As avaliações nas visitas de acompanhamento incluem alguns ou todos os itens a seguir: histórico médico intermediário, revisão de medicamentos, exame físico com avaliação de classe da New York Heart Association (NYHA), questionário de qualidade de vida do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), local testes laboratoriais (creatinina, nitrogênio ureico no sangue (BUN), eletrólitos), testes laboratoriais essenciais (Cistatina C, BNP, NT-proBNP), avaliação de adesão e tolerância e monitoramento de eventos adversos.

Chamadas telefônicas de acompanhamento serão feitas em 10, 16 e 20 semanas após a randomização para avaliar a adesão à dosagem, registrar a ocorrência de eventos adversos aplicáveis ​​e eventos de interesse e lembrar o sujeito da data e hora de sua próxima in- pessoa visita.

Uma visita final por telefone é realizada aproximadamente 2 semanas após a visita do estudo 10 (26 semanas após a randomização) para avaliar a estabilidade clínica e quaisquer eventos adversos aplicáveis.

Durante o processo de consentimento, os participantes serão questionados se estão interessados ​​em doar amostras e dados para fins de pesquisa por meio de um biorrepositório e/ou estudo genético. Com base na preferência do local e do IRB, esta parte opcional do estudo pode ser incorporada ao consentimento principal ou pode ser um consentimento separado e um pedido do Conselho de Revisão Institucional (IRB).