EntrestoTM (LCZ696) 治疗晚期心力衰竭（LIFE 研究） (HFN-LIFE)
研究概览
详细说明
射血分数降低的晚期心力衰竭 (HFrEF) 患者具有极高的发病率和死亡率，1 年的死亡和住院结局约为 50%。 对于最晚期的心力衰竭患者，药物治疗的证据基础有限，共识指南建议考虑心脏移植或心室辅助装置，或姑息治疗。
PARADIGM-HF 试验表明，与依那普利相比，由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和 ARB 缬沙坦组成的 LCZ696 改善了慢性 HFrEF 患者的发病率和死亡率。 然而，从参加试验的患者中获得的治疗晚期心力衰竭患者的经验有限。 由于关于沙库巴曲缬沙坦对 NYHA IV 级心力衰竭患者影响的信息有限，更新的 2016 年 ACC/AHA/HFSA 心力衰竭治疗指南尚未认可沙库巴曲缬沙坦在 NYHA 患者中的使用Ⅳ级心力衰竭。 因此，在无法耐受目标剂量的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 的患者中，需要 LCZ696 的使用和结果方面的经验。
本研究将是一项针对晚期心力衰竭受试者的随机双盲试验，以 1:1 的比例随机分配至 LCZ696（沙库巴曲和缬沙坦）或缬沙坦。 研究药物将以双模拟方式给药，其中受试者服用活性药物（LCZ696 或缬沙坦）和安慰剂。 大约 400 名受试者将被随机分配到该研究中。
受试者将进行初步筛选评估，包括基线实验室测试以及左心室 (LV) 射血分数评估，届时将确定初步受试者资格。 左室射血分数可能是在过去 12 个月内通过二维超声心动图、左室血管造影或放射性核素闪烁显像获得的。 符合进入标准的自愿受试者将被同意。 那些符合所有入学标准并且有兴趣参与研究的人将被录取。
登记的受试者将完成基线评估，并在随机化之前接受 LCZ696 50 毫克（相当于 Entresto ™ 24/26 毫克）口服 BID（每天口服两次）3-7 天的磨合期。 对于服用 ACEI 的受试者，ACEI 将在 LCZ696 首次给药前停用 ≥ 36 小时。
耐受 LCZ696 磨合期的受试者将以 1:1 的比例随机分配至 LCZ696 或缬沙坦。
研究治疗将滴定至目标剂量 200 mg LCZ696（相当于 Entresto™ 97/103 mg）作为两片 100 mg LCZ696 和 2 片安慰剂片剂 po BID 或缬沙坦 160 mg（两片 80 mg 缬沙坦和 2 片安慰剂片剂）po BID .*
随机受试者将接受第一剂研究药物，如下所示：
- 对于以前未服用 ACEI 或 ARB、以前服用低剂量 ACEI 或 ARB* 或 eGFR < 30 mL/min/1.73m² 的受试者，缬沙坦的起始剂量将为 40 mg po BID，起始剂量为LCZ696 的剂量为 50 mg po BID。
- 对于服用大于低剂量 ARB 的受试者†，缬沙坦的起始剂量为 80 mg po BID，LCZ696 的起始剂量为 100 mg po BID。 *
对于服用大于低剂量 ACEI † 的受试者，ACEI 将在随机分组前停用 ≥ 36 小时。 缬沙坦的起始剂量为 80 mg po BID，LCZ696 的起始剂量为 100 mg po BID。 *
- 根据研究者的判断，如果对 100 mg / 80 mg 剂量的耐受性有任何担忧，研究药物可以低剂量开始（LCZ696/安慰剂 50 mg po BID 或缬沙坦/安慰剂 40 mg po BID）。
根据包装插页，Entresto™ 中复合的缬沙坦比其他市售制剂中的缬沙坦更具生物利用度。 与单独制备的缬沙坦相比，混合在 Entresto™ 中的缬沙坦的剂量当量（Entresto™ 剂量 = 市售缬沙坦剂量）如下：26 mg=40 mg，51 mg=80 mg，103 mg=160 mg。
† 低剂量定义为 24 小时剂量≤ 10 mg 赖诺普利、≤ 5 mg 雷米普利、≤ 50 mg 氯沙坦、≤ 10 mg 奥美沙坦或其他等效剂量。
通过将 LCZ696 或缬沙坦的剂量加倍至目标最大剂量，每 2 周进行一次剂量调整。 LCZ696 的剂量为 50 毫克（一片 50 毫克活性片剂和一片安慰剂片剂）、100 毫克（一片 100 毫克活性片剂和一片安慰剂片剂）和 200 毫克（两片 100 毫克活性片剂和两片安慰剂片剂）。 这些剂量分别相当于 24/26 mg、49/51 mg 和 97/103 mg 商用 Entresto™。 缬沙坦的剂量为 40 毫克（一片 40 毫克活性片剂和一片安慰剂片剂）、80 毫克（一片 80 毫克活性片剂和一片安慰剂片剂）和 160 毫克（两片 80 毫克活性片剂和两片安慰剂片剂）。 加倍剂量的标准将基于收缩压（向上滴定需要 SBP > 90 mmHg）、肾功能变化（最大血清肌酐为 2.0 mg/dL）和没有低血压症状。 对于不能耐受当前剂量的研究药物的患者，剂量将逐渐滴定至之前的耐受剂量。 受试者将在随机化后的 2、4、8、12 和 24 周返回诊所进行随访。
随访评估包括以下部分或全部：临时病史、药物回顾、纽约心脏协会 (NYHA) 等级评估的体格检查、堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 生活质量问卷、当地实验室检测（肌酐、血尿素氮 (BUN)、电解质）、核心实验室检测（胱抑素 C、BNP、NT-proBNP）、依从性和耐受性评估以及不良事件监测。
将在随机分组后的第 10、16 和 20 周进行电话随访，以评估剂量依从性，记录适用的不良事件和感兴趣的事件的发生，并提醒受试者下一次的日期和时间人来访。
在第 10 次研究访问（随机化后 26 周）后约 2 周进行最后一次电话访问，以评估临床稳定性和任何适用的不良事件。
在同意过程中，将询问受试者是否有兴趣通过生物储存库和/或基因研究捐赠样本和数据用于研究目的。 根据地点和 IRB 的偏好，研究的这个可选部分可以纳入主要同意，或者可以是单独的同意和机构审查委员会 (IRB) 申请。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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California
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Beverly Hills、California、美国、90211
- Cedars-Sinai Heart Institute
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Sacramento、California、美国、95816
- Sutter Health Mills-Peninsula Health Services
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San Diego、California、美国、92123
- San Diego Cardiac Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- MedStar Washington Hospital Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University School of Medicine
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Atlanta、Georgia、美国、30309
- Piedmont Heart Institute
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Illinois
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Oak Lawn、Illinois、美国、60453
- Advocate Christ Medical Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46260
- St. Vincent Medical Group
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70121
- Ochsner Clinic Foundation
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、美国、02111
- Tufts Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan Health System
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University
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Saint Louis、Missouri、美国、63117
- Saint Louis University Hospital
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-
New York
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai Hospital
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Stony Brook、New York、美国、11794
- Stony Brook University Medical Center
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-
North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28203
- Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority
-
Durham、North Carolina、美国、27705
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45219
- The Christ Hospital
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
-
Cleveland、Ohio、美国、44109
- Metro Health System
-
Cleveland、Ohio、美国、44106
- Case Western Medical Center
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University Medical Center
-
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73112
- Integris Baptist Medical Center
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Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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-
Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15212
- Allegheny General Hospital
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Wilkes-Barre、Pennsylvania、美国、18711
- Geisinger Medical Center
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Houston Methodist Research Institute
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84132
- University of Utah School of Medicine
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Virginia
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Falls Church、Virginia、美国、22042
- Inova Heart and Vascular Insititute
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Norfolk、Virginia、美国、23507
- Sentara Norfolk General Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98195
- University of Washington Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
高级 HFrEF 定义为包括 ALL
- 前 12 个月记录的 LVEF≤ 35%
- NYHA IV 级症状，定义为在过去 3 个月内在静息或最小运动时出现慢性呼吸困难或疲劳，或需要慢性正性肌力治疗的患者
- 至少 3 个月的 GDMT 治疗 HF 和/或不耐受治疗
- 收缩压≥90 mmHg
- 血清 NT-proBNP ≥ 800 pg/mL 或 BNP ≥ 250 pg/mL（最近 - 小于 3 个月大）
晚期 HF 的以下任何一项或多项客观发现包括：
- 当前的正性肌力治疗或过去 6 个月内使用正性肌力药
- 过去 6 个月内 ≥ 1 次因心力衰竭住院（不包括住院参与者的指数住院）
- LVEF ≤ 25%（过去 12 个月内）
- 峰值 VO2 < 预测值的 55% 或峰值 VO2 ≤ 16（男性）或 ≤ 14（女性）（呼吸交换率 (RER) ≥ 1.05）（过去 12 个月内）
- 6 分钟步行测试距离 < 300 米（过去 3 个月内）
- 年龄≥18岁且≤85岁
- 签署知情同意书
排除标准：
- 目前正在服用 Entresto™
- 对 Entresto™、一种 ACEI 或 ARB 的超敏反应或不耐受（不可改变）史，以及对研究药物的已知或疑似禁忌症（包括遗传性血管性水肿）。
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 20 mL/min/1.73 基线 m2
- 可能干扰完成研究方案的合并症（例如 最近吸毒或酗酒史）或在 1 年内导致死亡
- 随机分组时有症状的低血压或收缩压 < 90 mmHg
- 血清钾 > 5.5 mmol/L
- 严重肝功能障碍（Childs-Pugh C 级）
- 根据心电图 (ECG) 变化和心肌坏死的生物标志物（例如 肌钙蛋白）在适当的临床环境中（胸部不适或心绞痛等同物）
- 计划或近期（≤ 4 周）PCI、冠状动脉旁路移植术或双心室起搏
- 目前住院并列为心脏移植状态 1A、1B 或 1-4
- 当前或计划在研究登记后 30 天内植入 LVAD
- 活动性感染（目前使用口服或静脉注射抗菌药物）
- 原发性肥厚性或浸润性心肌病、急性心肌炎、缩窄性心包炎或心包填塞
- 复杂先天性心脏病
- 在患有糖尿病或肾功能不全（eGFR <60 mL/min/1.73 平方米）
- 已知怀孕或未来 6 个月内预计怀孕或哺乳期母亲
- 在筛选前 30 天内参加任何其他研究性临床试验
- 无法遵守学习程序
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：LCZ696（Entresto）+安慰剂
LCZ696 每天两次口服 50 毫克、100 毫克或 200 毫克，持续 24 周，加上缬沙坦安慰剂（与 40 毫克、80 毫克或 160 毫克相匹配）每天口服两次，持续 24 周
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先前未服用或服用低剂量 ACEI 或 ARB，或 eGFR < 30 mL/min/1.73m² 的受试者： LCZ696 的起始剂量 = 50 mg po BID。 受试者服用大于低剂量的 ARB：LCZ696 的起始剂量 = 100 mg po BID。 受试者服用大于低剂量的 ACEI：LCZ696 的起始剂量 = 100 mg po BID。 * 根据研究者的判断，如果对耐受性有任何顾虑，研究药物可能会以低剂量开始。 通过将 LCZ696 的剂量加倍至耐受的 200 mg po BID 的目标最大剂量，每 2 周进行一次剂量调整。 LCZ696 的剂量为 50mg（一片低剂量（50mg）片剂）、100mg（一片高剂量（100mg）片剂）和 200mg（两片高剂量（100mg）片剂。） 这些剂量分别相当于 24/26 mg、49/51 mg 和 97/103 mg 商用 Entresto™。
其他名称：
将提供缬沙坦安慰剂片以匹配低剂量（40 毫克）和高剂量（80 毫克）活性缬沙坦片。
缬沙坦安慰剂的剂量将反映活性 LCZ696 的剂量（将给予相同数量的低剂量或高剂量药片。）
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有源比较器：缬沙坦+安慰剂
缬沙坦 40 mg、80 mg 或 160 mg，每天口服两次，持续 24 周，加上 LCZ696 安慰剂（匹配 50 mg、100 mg 或 200 mg），每天口服两次，持续 24 周
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先前未服用或服用低剂量 ACEI 或 ARB 或 eGFR < 30 mL/min/1.73m² 的受试者：缬沙坦的起始剂量 = 40 mg po BID。 以大于低剂量服用 ARB 的受试者：缬沙坦的起始剂量 = 80 mg po BID。 以大于低剂量服用 ACEI 的受试者：缬沙坦的起始剂量 = 80 mg po BID。 * 根据研究者的判断，如果对耐受性有任何顾虑，研究药物可能会以低剂量开始。 通过将缬沙坦的剂量加倍至最大目标剂量 160 mg po BID（如耐受），每 2 周进行一次剂量调整。 缬沙坦的剂量为 40mg（一片低剂量（40mg）片剂）、80mg（一片高剂量（80mg）片剂）和 160mg（两片高剂量（80mg）片剂）。
其他名称：
将提供 LCZ696 安慰剂片剂以匹配低剂量（50mg）和高剂量（100mg）活性 LCZ696 片剂。
LCZ696 安慰剂的剂量将反映活性缬沙坦的剂量（将给予相同数量的低剂量或高剂量药片。）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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NT-proBNP 的变化
大体时间：基线、2、4、8、12 和 24 周
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在第 2、4、8、12 和 24 周测量的 NT-proBNP 水平的 AUC 相对于基线的比例变化。
AUC 针对时间标准化并除以 NTproBNP 的基线值，因此它没有单位没有单位。
对于对数刻度，0 值表示平均而言，NTproBNP 相对于基线没有变化。
值 > 0 表示 log NT Pro BNP 相对于基线增加，值 < 0 表示 log NT Pro BNP 相对于基线减少。
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基线、2、4、8、12 和 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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LCZ696 效应的综合终点（天数）
大体时间：24周内随机化
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LCZ696 与缬沙坦在 24 周内效果的综合终点将根据受试者接受
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24周内随机化
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耐受性 - 目标剂量
大体时间：24周内随机化
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通过达到目标剂量 0%（提前停止研究药物或从未开始使用研究药物）、25%、50% 或 100% 的缬沙坦或 LCZ696（基于之前服用的研究药物的最后剂量）的受试者人数来衡量耐受性到学习结束）
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24周内随机化
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耐受性 - 低血压
大体时间：24周内随机化
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耐受性，通过出现低血压（SBP ≤ 85 mmHg）且有症状的受试者人数来衡量
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24周内随机化
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耐受性 - 肾功能
大体时间：24周内随机化
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通过肾功能恶化的受试者数量来衡量耐受性（eGFR < 20 ml/min/1.73
平方米）
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24周内随机化
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耐受性 - 高钾血症
大体时间：24周内随机化
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耐受性由发展为中度（>/= 5.5 mmol/L-5.9）的受试者数量衡量
mmol/L) 或严重 (>/= 6 mmol/L) 高钾血症
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24周内随机化
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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死亡时间
大体时间：24周内随机化
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到 24 周的死亡时间
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24周内随机化
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首次心力衰竭 (HF) 住院时间
大体时间：24周内随机化
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24 周内首次心衰住院的时间
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24周内随机化
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死亡时间和首次心力衰竭 (HF) 住院时间
大体时间：24周内随机化
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24 周内至死亡和第一次 HF 住院的时间
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24周内随机化
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心力衰竭 (HF) 住院总人数
大体时间：24周内随机化
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24 周内心衰住院总数
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24周内随机化
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正性肌力疗法
大体时间：24周内随机化
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从指数住院出院到 24 周后持续正性肌力治疗的受试者数量 >/= 7 天
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24周内随机化
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移植（状态 1A、1B 或 1-4）、移植或植入 LVAD 的受试者人数
大体时间：24周内随机化
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在 24 周内移植或植入 LVAD 的受试者数量（状态 1A、1B 或 1-4）。
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24周内随机化
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EGFR 和胱抑素 C 水平的变化
大体时间：24周内随机化
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与基线相比，eGFR 和胱抑素 C 水平的变化。
将在基线、第 4、8、12 和 24 周评估肾功能
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24周内随机化
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意外静脉注射利尿剂
大体时间：24周内随机化
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24 周内意外使用 IV 利尿剂（门诊、急诊或住院）的受试者人数。
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24周内随机化
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堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 中 AUC 的变化
大体时间：24周内随机化
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KCCQ 在 4、12 和 24 周时的 AUC 差异
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24周内随机化
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NT-proBNP/BNP 比率的 AUC 变化
大体时间：24周内随机化
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NT-proBNP/BNP 比值的 AUC 从基线到第 2、4、8、12 和 24 周的变化
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24周内随机化
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Kevin Anstrom、Duke Health
出版物和有用的链接
一般刊物
- Vader JM, Givertz MM, Starling RC, McNulty SE, Anstrom KJ, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E, Mann DL; LIFE Investigators. Tolerability of Sacubitril/Valsartan in Patients With Advanced Heart Failure: Analysis of the LIFE Trial Run-In. JACC Heart Fail. 2022 Jul;10(7):449-456. doi: 10.1016/j.jchf.2022.04.013.
- Mann DL, Givertz MM, Vader JM, Starling RC, Shah P, McNulty SE, Anstrom KJ, Margulies KB, Kiernan MS, Mahr C, Gupta D, Redfield MM, Lala A, Lewis GD, DeVore AD, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E; LIFE Investigators. Effect of Treatment With Sacubitril/Valsartan in Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2022 Jan 1;7(1):17-25. doi: 10.1001/jamacardio.2021.4567.
- Mann DL, Greene SJ, Givertz MM, Vader JM, Starling RC, Ambrosy AP, Shah P, McNulty SE, Mahr C, Gupta D, Redfield MM, Lala A, Lewis GD, Mohammed SF, Gilotra NA, DeVore AD, Gorodeski EZ, Desvigne-Nickens P, Hernandez AF, Braunwald E; LIFE Investigators. Sacubitril/Valsartan in Advanced Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Rationale and Design of the LIFE Trial. JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):789-799. doi: 10.1016/j.jchf.2020.05.005. Epub 2020 Jun 10. Erratum In: JACC Heart Fail. 2020 Dec;8(12):1059.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- Pro00071722
- 5U01HL084904 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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