EntrestoTM (LCZ696) при прогрессирующей сердечной недостаточности (исследование LIFE) (HFN-LIFE)

Пациенты с прогрессирующей сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF) имеют чрезвычайно высокую заболеваемость и смертность с 1-летним исходом смерти и госпитализации примерно 50%. Для пациентов с наиболее выраженной сердечной недостаточностью доказательная база для медикаментозного лечения ограничена согласованными рекомендациями, рекомендующими рассмотреть либо трансплантацию сердца, либо вспомогательное устройство для желудочков, либо паллиативную помощь.

Исследование PARADIGM-HF показало, что LCZ696, который состоит из ингибитора неприлизина сакубитрила и БРА валсартана, снижает заболеваемость и смертность у пациентов с хронической СН-нФВ по сравнению с эналаприлом. Тем не менее, у пациентов, включенных в исследование, был получен ограниченный опыт лечения пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поскольку информация о влиянии сакубитрила/валсартана на пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по NYHA ограничена, обновленные рекомендации ACC/AHA/HFSA по лечению сердечной недостаточности от 2016 г. еще не одобряют использование сакубитрила/валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA. Сердечная недостаточность IV степени. Соответственно, необходим опыт применения и результаты применения LCZ696 у пациентов, не переносящих целевые дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокатора рецепторов ангиотензина (БРА).

Это исследование будет рандомизированным двойным слепым исследованием пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью с рандомизацией 1:1 либо для LCZ696 (сакубитрил и валсартан), либо для валсартана. Исследуемый препарат будет вводиться двойным фиктивным способом, при котором субъекты принимают активное вещество (LCZ696 или валсартан) и плацебо. Около 400 субъектов будут рандомизированы для участия в исследовании.

Субъекты будут проходить начальную скрининговую оценку, включая базовые лабораторные тесты, а также оценку фракции выброса левого желудочка (ЛЖ), после чего будет определено предварительное соответствие субъекта критериям. Фракция выброса ЛЖ может быть получена в течение предшествующих 12 месяцев с помощью 2-D эхокардиограммы, ангиограммы ЛЖ или радионуклидной сцинтиграфии. Желающие субъекты, отвечающие критериям входа, получат согласие. Те, кто соответствует всем критериям для поступления и заинтересованы в участии в исследовании, будут зачислены.

Зарегистрированные субъекты завершат базовые оценки и пройдут вводной период продолжительностью 3–7 дней с приемом 50 мг LCZ696 (эквивалент Entresto™ 24/26 мг) перорально два раза в день (перорально два раза в день) перед рандомизацией. Субъектам, принимающим ингибиторы АПФ, введение ингибиторов АПФ будет приостановлено за ≥ 36 часов до первой дозы LCZ696.

Субъекты, которые переносят вводной период с LCZ696, будут рандомизированы 1: 1 для получения LCZ696 или валсартана.

Исследуемое лечение будет титроваться до целевой дозы 200 мг LCZ696 (эквивалентно Entresto™ 97/103 мг) в виде двух таблеток LCZ696 по 100 мг и 2 таблеток плацебо перорально два раза в день или валсартана 160 мг (двух таблеток валсартана по 80 мг и 2 таблеток плацебо) два раза в день перорально. .*

Рандомизированные субъекты получат первую дозу исследуемого препарата следующим образом:

• Для субъектов, ранее не принимавших иАПФ или БРА, ранее принимавших иАПФ или БРА в низкой дозе*, или субъектов с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м², начальная доза валсартана будет составлять 40 мг перорально два раза в сутки, а начальная доза LCZ696 будет составлять 50 мг перорально два раза в день.
• Для пациентов, принимающих БРА в дозе выше низкой†, начальная доза валсартана будет составлять 80 мг перорально два раза в день, а начальная доза LCZ696 будет составлять 100 мг перорально два раза в день*.

• Субъектам, принимающим иАПФ в более чем низкой дозе†, иАПФ будет отказано в течение ≥ 36 часов до рандомизации. Начальная доза валсартана будет составлять 80 мг перорально два раза в день, а начальная доза LCZ696 будет составлять 100 мг перорально два раза в день*.

  • По усмотрению исследователя, прием исследуемого препарата можно начинать с низкой дозы (LCZ696/плацебо 50 мг перорально два раза в день или валсартан/плацебо 40 мг перорально два раза в день), если есть какие-либо опасения относительно переносимости дозы 100 мг/80 мг.)

Согласно листку-вкладышу, валсартан в составе Entresto™ более биодоступен, чем валсартан в других имеющихся на рынке препаратах. Эквивалентность доз валсартана, содержащегося в Entresto™, по сравнению с валсартаном, приготовленным отдельно (доза Entresto™ = доза валсартана, доступная на рынке), следующая: 26 мг = 40 мг, 51 мг = 80 мг, 103 мг = 160 мг.

† Низкая доза определяется как 24-часовая доза лизиноприла ≤ 10 мг, рамиприла ≤ 5 мг, лозартана ≤ 50 мг, олмесартана ≤ 10 мг или другой эквивалентной дозы.

Коррекция дозы будет проводиться каждые 2 недели путем удвоения дозы LCZ696 или валсартана до целевой максимальной дозы. Дозы LCZ696 составляют 50 мг (одна таблетка активного вещества по 50 мг и 1 таблетка плацебо), 100 мг (одна таблетка активного вещества 100 мг и 1 таблетка плацебо) и 200 мг (две таблетки активного вещества по 100 мг и 2 таблетки плацебо). Эти дозы эквивалентны 24/26 мг, 49/51 мг и 97/103 мг коммерческого Entresto™ соответственно. Дозы валсартана составляют 40 мг (одна таблетка 40 мг активного вещества и 1 таблетка плацебо), 80 мг (одна таблетка активного вещества 80 мг и 1 таблетка плацебо) и 160 мг (две таблетки активного вещества 80 мг и 2 таблетки плацебо). Критерии для удвоения дозы будут основываться на систолическом артериальном давлении (для повышения титрования требуется САД > 90 мм рт.ст.), изменениях функции почек (максимальный уровень креатинина в сыворотке 2,0 мг/дл) и отсутствии симптомов гипотензии. Для тех, кто не переносит текущую дозу исследуемого препарата, доза будет снижена до предыдущей переносимой дозы. Субъекты вернутся в клинику для последующих посещений через 2, 4, 8, 12 и 24 недели после рандомизации.

Оценки во время последующих посещений включают некоторые или все из следующего: промежуточный анамнез, обзор лекарств, физикальное обследование с оценкой класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), опросник качества жизни Канзас-Сити по кардиомиопатии (KCCQ), местный опросник. лабораторные исследования (креатинин, азот мочевины крови (АМК), электролиты), основные лабораторные исследования (цистатин С, BNP, NT-proBNP), оценка приверженности и переносимости, а также мониторинг нежелательных явлений.

Последующие телефонные звонки будут сделаны через 10, 16 и 20 недель после рандомизации для оценки соблюдения режима дозирования, регистрации соответствующих нежелательных явлений и событий, представляющих интерес, и напоминания субъекту о дате и времени их следующего визита. посещение человека.

Последний телефонный визит проводится примерно через 2 недели после 10-го визита (через 26 недель после рандомизации) для оценки клинической стабильности и любых применимых нежелательных явлений.

В процессе получения согласия субъектов спросят, заинтересованы ли они в передаче образцов и данных для исследовательских целей посредством биорепозитория и/или генетического исследования. В зависимости от места проведения исследования и предпочтений IRB эта необязательная часть исследования может быть включена в основное согласие или может представлять собой отдельное согласие и заявку в Институциональный контрольный совет (IRB).