心臓発作後のインフルエンザワクチン接種が将来の心血管予後に及ぼす影響に関する研究 (IAMI)
心筋梗塞後のインフルエンザワクチン接種 (IAMI 試験): 国家血管造影および血管形成登録に基づく、多施設、前向き、無作為対照臨床試験
バックグラウンド。 1 世紀以上にわたり、インフルエンザと心血管疾患の因果関係が疑われてきました。 インフルエンザがプラークの破裂を引き起こし、プラークの不安定化に中心的な役割を果たすサイトカインを増加させ、凝固カスケードを引き起こす可能性があると考えられます。 したがって、登録研究、症例対照研究、およびいくつかの小規模な無作為化試験はすべて、臨床的エンドポイントの検出力が不十分であり、急性心筋梗塞 (AMI) のリスクが呼吸器感染後に増加すること、および確立された患者の脳卒中および AMI のリスクが増加することが実証されています。インフルエンザワクチン接種後、心血管疾患が減少したようです。 2015 年 5 月のコクラン レビューでは、インフルエンザ ワクチン接種により心血管死亡率と心血管イベントが減少する可能性があると結論付けられましたが、以前の研究では偏りがあり一貫性のない結果が得られたため、これらの知見を確認するにはより質の高いエビデンスが必要です。 心血管疾患におけるインフルエンザワクチンの無作為化試験の実施には、高い費用とほとんど商業的関心がありません。
目的。 目的は、インフルエンザワクチン接種が、AMI患者または非常にリスクの高い安定した冠動脈疾患患者の心血管イベントおよび死亡を防ぐかどうかを文書化することです。
メソッド。 人口：ST上昇（STEMI）、非ST上昇心筋梗塞（NSTEMI）、または非常にリスクの高い安定した冠動脈疾患の4400人の患者が、RRCTデザインを使用して盲検化された方法で1：1に無作為化され、レジストリと電話でフォローアップされます. 介入: インフルエンザの予防接種。 コントロール: プラセボ (生理食塩水)。 結果: 主要エンドポイントは、1 年までの死亡、心筋梗塞、ステント血栓症の複合です。 患者は、スウェーデンの 7 つの大学病院と 5 つの総合病院、デンマークの 4 つの大学病院と 1 つの総合病院、ノルウェーの 1 つの専門心臓センター、チェコ共和国の 2 つの大学病院、スコットランドの 6 つの病院のすべての研究に含まれます。ラトビアの大学病院とバングラデシュの 2 つの病院。 副次評価項目は、1 年までの全死因死亡までの時間、1 年までの心血管死までの時間、1 年までのステント血栓症までの時間、1 年までの血行再建術までの時間、1 年までの心筋梗塞までの時間、心血管死までの時間、a新しい心筋梗塞またはステント血栓症（最初に発生）から 1 年まで、TIA を含む脳卒中までの時間から 1 年まで、心不全による再入院までの時間から 1 年まで、不整脈による入院までの時間から 1 年まで、または入院期間（情報があれば）利用可能です）。 仮説生成の観点から、1年を超えて5年までのレジストリを通じて患者を追跡することを目指しています. この試験は、スウェーデンの倫理委員会システム (Dnr 2014/264) および医療製品庁 (EudraCTnr -2014-001354-42) によって承認されています。
視点。 この前向き試験で臨床的利益を実証できれば、インフルエンザワクチン接種は心血管疾患患者にとって重要な新しい院内治療となり、それに伴う直接的および間接的な社会的利益は計り知れないものになるでしょう。
調査の概要
詳細な説明
治験薬名：インフルエンザワクチン（VaxigripTetra、Sanofi Pasteur MSD）。
研究のタイトル：心筋梗塞後のインフルエンザワクチン接種（IAMI試験）。
学習センター: スウェーデン、デンマーク、ノルウェー、スコットランド、チェコ共和国、ラトビア、バングラデシュに最大 35 のセンター。
研究予定期間：2016年～2020年（インフルエンザシーズン）。 レジストリによる 2025 年までの長期追跡。
開発段階。 フェーズ IV。
目的: SCAAR および SWEDEHEART プラットフォーム、ならびに参加国のその他の国内レジストリ (利用可能な場合) に基づく多施設共同前向き無作為化レジストリベースの対照臨床試験で、将来の死亡および主要な心血管および脳血管障害の減少におけるインフルエンザワクチン接種とプラセボを比較します。心筋梗塞または非常にリスクの高い安定した冠動脈疾患を患っており、将来の心血管イベントのリスクが高い患者のイベント..
方法論: インフォームド コンセントに続いて、冠動脈造影/PCI (または入院、バングラデシュのみ) の 72 時間後までに、患者を 1:1 の方法でインフルエンザ ワクチン接種またはプラセボに無作為に割り付けます。
被験者数: 4 400
主要評価項目：全死因死亡、新たな心筋梗塞またはステント血栓症（初発）を1年以内に発症した参加者の数。 これらのデータは、国民健康登録簿、電話インタビュー、および病院の記録から取得されます。
二次エンドポイント
- 1年までに全死因死亡した参加者の数（主要な副次結果）
- 1年までの心筋梗塞の参加者数（主要な二次結果）
- 1年までのステント血栓症の参加者数（主要な二次結果）
- 1年までに心血管死を起こした参加者の数（主要な二次結果）
- 1年までに新たな血行再建術を受けた参加者の数
- 1年までに心血管死、新しい心筋梗塞またはステント血栓症（最初に発生）を起こした参加者の数
- 1年までの一過性脳虚血発作（TIA）を含む脳卒中の参加者の数
- 1年以内に心不全で入院した参加者数
- 不整脈で1年まで入院した参加者数
- 参加者あたりの入院期間（情報が利用可能な場合）
電話およびレジストリ情報によるフォローアップ: エンドポイントのフォローアップは、国の健康登録簿 (利用可能な場合)、電話インタビュー、および病院の記録を使用して実行されます。 予防接種の 7 日後、有害事象が発生した場合、患者は郵便料金を支払った標準アンケートをロバに返却するように求められます。 一次および二次エンドポイントのフォローアップも、350±10日後に看護師の電話による患者または一親等親族との電話連絡によって行われます。 すべてのイベントは、独立した臨床エンドポイント委員会によって裁定されます。
品質保証 (レジストリ)。 各国で PCI を受けるすべての患者を国の PCI レジストリに登録することが義務付けられています。 すべてのレジストリ データは、定期的なレジストリ機能の一環として、参加国で定期的に検証されます。 サイトは、特定の研究監視計画に従って監視されます。 データ チェックは使用されるレジストリの一部であり、範囲とレジストリ内の他のデータ フィールドとの一貫性のために定義済みのルールを使用します。 ソース データの検証は、データを医療記録と比較することによる定期的なレジストリ メンテナンスの一部です。 登録データと医療記録の全体的な一致率は 95% を超えています。
標準操作手順: 臨床試験を開始する前に、すべてのセンターで電話/Web ベースの開始会議が行われ、研究、研究手順、および文書のプレゼンテーションが行われます。 サイトへの最初の訪問は、センターが何人かの患者を研究に含めたときです。 研究期間中、モニターは参加部門と定期的に連絡を取り、プロトコルおよび適用される規制要件に準拠して試験が実施されるようにします。 モニターはまた、治験責任医師に情報とサポートを提供します。 モニタリング訪問の回数は制限され、特定の問題が発生しない限り、モニタリングの主要部分は、データベース内のデータ品質の定期的なチェックによって集中化されます。 さらに、署名済みのインフォームド コンセントと AE フォームのログは、フォローアップのためにスポンサーに FAX で送信されます。 モニターは、リスクベースのモニタリングに従って、CRF に記録された研究データとの整合性を検証するためにソース ドキュメントをレビューします。 調査員およびその他の責任ある担当者は、監視訪問、場合によっては監査および検査中に対応可能である必要があり、これらのプロセスに十分な時間を割く必要があります。 患者の募集状況は継続的 (平日は 24 時間ごとに更新) であり、治験の Web サイトで入手できます。
有害事象の報告: 有害事象の登録は、インフォームドコンセントの後、治験薬による治療が行われたときに開始され、冠動脈造影/PCI手順の後、インフルエンザワクチン接種後最低7日まで患者が退院するまで続きます。 両方の治療グループで同じ時間制限が使用されます。 この期間中に有害事象が発生した場合、患者は治験責任医師または研究看護師に連絡するよう通知されます。 予防接種の 7 日後、有害事象が発生した場合、患者は郵便料金を支払った標準アンケートをロバに返却するように求められます。
AE とは、医薬品を投与された患者または臨床調査の対象者における不都合な医学的事象であり、必ずしもこの治療と因果関係があるわけではありません。 したがって、AE は、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候、症状、または疾患である可能性があります。
既存の疾患の症状であり、その疾患の悪化を表す医学的発生、または PCI 手順は、この臨床試験では AE として定義されていません。 また、治療前の状態による選択的入院は、赤み、腫れ、痛み、発熱、悪寒などの、しかしこれらに限定されない、AE ではなく、ワクチン接種に対する予想される反応でもありません。 報告されない AE は、研究のエンドポイントとして定義されたものでもあります。 IEC は 1000 人の患者の後に安全性を評価します。
重大な有害事象 - SAE:
重大な有害事象 (SAE) とは、いずれかの用量で次のような有害な医学的事象または影響が発生することです: 死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする、永続的または重大な障害または無能力をもたらす、先天性である異常または出生時の影響、その他の重要な医療事象。
既存の入院患者の入院疾患による入院または延長であり、その疾患および冠動脈造影/PCI手順の悪化を表しているだけでなく、治験薬に関連しないその他のイベントは、SAEとして報告されません。
予想外の重篤な副作用の疑い - SUSAR:
すべての重篤な有害事象 (SAE) は、予想外の薬物関連かどうかを評価する必要があります。 予期しない有害反応の定義は、以前に文書化または報告されていない有害事象です。
責任ある研究者が、SAE が薬物関連で予期しないものであると判断した場合、スポンサーに速やかに報告する必要があります。スポンサーは、SUSAR を規制当局および倫理委員会に報告する責任があります。 反応が予想されるかどうかは、SPC に対して評価されます。
重症度の評価。 重篤なものもそうでないものも含め、すべての有害事象について、研究者は重症度の評価を行わなければなりません。 関係は、次の定義に従って分類する必要があります。
- 軽度: 徴候または症状を認識しているが、容易に許容され、日常生活に支障をきたすことはありません。
- 中程度：日常生活に支障をきたすほどの不快感。
- 重度：通常の日常活動を行うことができない。
治験薬との関係。 研究者は、彼/彼女の意見において、有害事象が研究治療に関連しているかどうかを判断します。 関係は、次の定義に従って分類する必要があります。
可能性あり: 薬物の使用に起因する可能性がある有害事象。 時間の関係は示唆的です (例: デチャレンジで確認）。 別の説明はあまりありそうにありません。 併用薬、併用疾患。
可能性: 薬物の使用に起因する可能性のある有害事象。 別の説明。 併用薬、併用疾患は決定的ではありません。 時間の関係は合理的です。したがって、因果関係を排除することはできません。
可能性が低い：別の説明がより可能性が高い有害事象、例えば、併用薬、併用疾患、または時間の関係は、因果関係がありそうにないことを示唆しています。
有害事象および重篤な有害事象の報告手順: この研究では、STEMI または NSTEMI または治験薬の既知の副作用に関連し、予想される徴候および症状とは見なされない有害事象および重篤な有害事象のみが報告されます。 研究でエンドポイントとして定義されたイベント (例: すべての原因による死亡、新しい心筋梗塞またはステント血栓症) は、有害事象として報告されません。 これは、患者によって報告され、治験責任医師によって観察され、治験責任医師の意見では実際の診断に関連して予想外である他の臨床徴候および症状が、ワクチン接種後 7 日以内に報告されることを意味します。
SUSAR 報告手順: 責任ある研究者が SAE を薬物関連で予期しないものであると判断した場合、その事象は 1 営業日以内にスポンサーに報告する必要があります。 ドキュメントは CIOMS フォーム (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) にあります。 その後、スポンサーは SUSAR を規制当局および倫理委員会に報告する責任があります。 治験依頼者は、研究に関与するすべての研究者への情報についても責任を負います。
- 死に至る、または生命を脅かすと判断された SUSAR は、スポンサーがイベントについて通知されてから 7 日以内に、規制当局および倫理委員会に報告する必要があります。 完全な報告書は、15 日以内に当局に送付する必要があります。
- 死亡に至っていない、または生命を脅かす SUSAR は、スポンサーがイベントについて通知されてから 15 日以内に規制当局および倫理委員会に報告する必要があります。 完全な報告書をできるだけ早く当局に送付する必要があります。
年次報告書: 全体的な安全性の評価と報告されたすべての SUSAR を含む安全性報告書は、規制当局に毎年提出され、要求があれば倫理委員会にも提出されます。
サンプルサイズ: プラセボに無作為に割り付けられた個人の全死因死亡、新規 AMI またはステント血栓症の合計 1 年主要エンドポイントは 10.0% (予想生存確率 0.9) と推定されます。 安定した冠動脈疾患の患者について、Total-AMI コホートの 11761 人の SCAAR からのデータの分析を行い、NSTEMI 患者と同じ 1 年間の心血管イベント (死亡または心筋梗塞) のリスクを持つ患者のサブグループを特定しました。またはSTEMI。 冠動脈造影/PCI を受ける 75 歳以上の個人に強化基準を適用した後、少なくとも 1 つの追加のリスク基準 - 以前の心筋梗塞、以前の PCI (現在の PCI に加えて)、以前の CABG、真性糖尿病、現在の喫煙、または推定糸球体濾過率 (eGFR) < 40 ml/分 主要な複合エンドポイントのリスクは、STEMI および NSTEMI 患者と同等であると計算されました (死亡および AMI で 9.3%、1 年までのステント血栓症のリスクを想定)主要な複合エンドポイントの合計 9.5% のリスクは 0.2% です)。 両側有意水準 5% で、研究者は、インフルエンザワクチン接種群の主要エンドポイントの 25% 減少を検出するために 80% の統計的検出力を得るには 386 のイベントが必要であると計算しました。これはハザード比 0.75 に相当します。 この推定では、研究グループごとに 2186 人の患者が必要であり、検出力の計算には STATA リリース 11 (College Station、TX、USA) を使用しました。 ドロップアウトとあるグループから別のグループへの交差を制御するために (どちらも TASTE では無視できました)、4400 人の患者が含まれます。
統計分析: 結果は、治療目的の原則に従って分析されます。 イベントまでの時間のエンドポイントにおけるグループ間の違いは、ログランク検定で評価されます。 主要評価項目については、患者は 1 年で打ち切られます。他の時点での分析は、同様の方法で処理されます。 生存確率は、Kaplan-Meier 法を使用して表示および計算されます。 研究グループ間の 95% 信頼区間のハザード比 (HR) は、Cox 比例ハザード モデルを使用して計算されます。比例ハザード仮定の時間依存 HR への違反が計算され、層別変数、センター、および STEMI/NSTEMI に対して調整が行われます。 研究グループ間の違いは、必要に応じて、元のスケールまたは対数スケールで対応のない t 検定で評価されます。 順序変数は、傾向のカイ 2 検定またはマンホイットニーの U 検定で評価され、ピアソンのカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確検定を使用して比率間の差が検定されます。 5% の両側統計的有意水準が使用され、推定値は 95% 信頼区間で表示されます。
サブグループ分析は、何よりもまず、主要エンドポイントとそのコンポーネントに対して実行されます。 イベントデータのすべてのサブグループ分析は、因子治療、サブグループ、および治療サブグループ相互作用を含む比例ハザードモデルを使用して実行され、95% 信頼区間および相互作用 p 値を含むグループ内ハザード比で提示されます。 主要なサブグループ分析は、各サブグループでの効果を評価する目的で、STEMI および NSTEMI 集団と 3 つのインフルエンザシーズンのそれぞれにおける介入の効果に焦点を当てます。
中間安全性分析: 最初の 1000 人の患者を含めてから最大 3 か月間、独立エンドポイント委員会 (IEC) が研究エンドポイントを監視します。 評価される変数は、全死因死亡、新しい心筋梗塞、およびステント血栓症です。 治療戦略の 1 つが、全死因死亡、新しい心筋梗塞またはステント血栓症までの時間の複合に対して 0.001 α レベルで統計的に有意性を示した場合、研究の早期終了が義務付けられます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Aberdeen、イギリス
- Aberdeen Royal Infirmary
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Dundee、イギリス
- Ninewells Hospital
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Edinburgh、イギリス
- Royal Infirmary of Edinburg
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Glasgow、イギリス
- Golden Jubilee National Hospital
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Glasgow、イギリス
- Hairmyres Hospital
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Fife
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Kirkcaldy、Fife、イギリス
- Victoria Hospital
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New South Wales
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Sydney、New South Wales、オーストラリア
- Blacktown Hospital
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Göteborg、スウェーデン
- Sahlgrenska Sjukhuset
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Jönköping、スウェーデン
- Jönköping Hospital
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Karlstad、スウェーデン
- Karlstad central Hospital
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Linköping、スウェーデン
- University Hospital Linköping
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Lund、スウェーデン
- Skånes universitetssjukhus
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Stockholm、スウェーデン
- Karolinska University Hospital
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Stockholm、スウェーデン
- Danderyds Sjukhus
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Stockholm、スウェーデン
- Stockholm South General Hospital
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Umea、スウェーデン
- University Hospital Umeå
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Uppsala、スウェーデン
- Uppsala University Hospital
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Västerås、スウェーデン
- Centrallasarettet
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Brno、チェコ
- St. Anne University Hospital
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Praha、チェコ
- University Hospital Kralovske Vinohrady
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Aalborg、デンマーク
- Aalborg University Hospital
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Aarhus、デンマーク
- Aarhus University Hospital
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Copenhagen、デンマーク
- Rigshospitalet, University of Copenhagen
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Copenhagen、デンマーク
- Bispebjerg Hospital
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Odense、デンマーク
- Odense University Hospital
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Oslo、ノルウェー
- LHL-sykehuset Gardermoen
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Dhaka、バングラデシュ
- National Heart Foundation and Research Institute (NHFH)
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Dhaka、バングラデシュ
- National Institute of Cardiovascular Diseases (NICVD)
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Riga、ラトビア
- Pauls Stradins Clinical University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -ST上昇型心筋梗塞（STEMI）または
- -非STEMIまたは診断された患者
- -血管造影/PCIを受けている75歳以上の安定した冠動脈疾患の患者で、少なくとも1つの追加のリスク基準がある患者
と
- 最終的な冠動脈造影/PCI (バングラデシュのサイトのオプション)。
- -18歳以上の男性または女性の被験者。
- 書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- 現在のインフルエンザシーズン中にインフルエンザワクチン接種を受けている、または現在のインフルエンザシーズン中にワクチン接種を受ける予定である。
- 心筋梗塞以外のインフルエンザワクチンの適応
- 卵に対する重度のアレルギー、またはワクチンに影響を与える以前のアレルギー反応。
- 熱性疾患または進行中の急性感染症の疑い。
- バキシグリップの活性物質または成分、または卵（オボアルブミンまたはチキンタンパク質）、ネオマイシン、ホルムアルデヒド、オクトキシノールなどの残留物に対する過敏症。
- -免疫反応の低下をもたらす可能性のある内因性または医原性免疫抑制のある被験者。
- -インフォームドコンセントを提供できない。
- 18歳未満。
- -IAMI試験での以前の無作為化。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：薬：インフルエンザワクチン
標準インフルエンザワクチンは、深部皮下注射として被験者ごとに 1 回投与されます。
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他の名前：
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プラセボコンパレーター：薬: プラセボ
被験者ごとに 1 回、深い皮下注射として生理食塩水を投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ICD-10コードによる、死亡、新しい心筋梗塞またはステント血栓症（最初に発生）を伴う参加者の数。
時間枠：1年
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全死因死亡、新たな心筋梗塞またはステント血栓症 (初発) までの時間の複合エンドポイント。
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ICD-10コードによる脳卒中/一過性脳虚血発作の参加者数。
時間枠：1年
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脳卒中/一過性脳虚血発作までの時間が登録されます。
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1年
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ICD-10コードによる心不全で入院した参加者の数。
時間枠：1年
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心不全による入院までの時間を評価します。
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1年
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参加者あたりの入院期間。
時間枠：ベースラインでの入院のみに関係します。現実的な期間: 2 週間まで
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電子健康記録によって評価されます。
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ベースラインでの入院のみに関係します。現実的な期間: 2 週間まで
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ICD-10コードに従って、診断ごとに個別に評価された心血管死、新しい心筋梗塞、またはステント血栓症の参加者の数。
時間枠：1年
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心血管死、新しい心筋梗塞またはステント血栓症の複合エンドポイントは、個別の副次的エンドポイントとして報告されます。
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1年
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参加者の数: ICD-10 コードによる心血管死。
時間枠：1年
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心血管死は、別の重要な副次評価項目として報告されます。
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1年
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新たに血行再建術を受けた参加者の数
時間枠：1年
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初発入院後の予定外の血行再建術
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1年
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参加者の数: ICD-10 コードによる死亡。
時間枠：1年
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死亡は別の重要な二次エンドポイントとして報告されます。
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1年
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参加者の数: ICD-10 コードによる新しい心筋梗塞。
時間枠：1年
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新しい心筋梗塞は、別の重要な副次評価項目として報告されます。
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1年
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参加者数: ステント血栓症。
時間枠：1年
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ステント血栓症は、別の主要な副次評価項目として報告されます。
|
1年
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参加者の数: ICD-10 コードによる不整脈。
時間枠：1年
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不整脈は別の副次評価項目として報告されます。
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1年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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1年を超えて評価された一次および二次結果
時間枠：5年
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これらの結果は、探索的のみと見なされます。
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5年
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Clar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 5;2015(5):CD005050. doi: 10.1002/14651858.CD005050.pub3.
- Frobert O, Gotberg M, Angeras O, Jonasson L, Erlinge D, Engstrom T, Persson J, Jensen SE, Omerovic E, James SK, Lagerqvist B, Nilsson J, Karegren A, Moer R, Yang C, Agus DB, Erglis A, Jensen LO, Jakobsen L, Christiansen EH, Pernow J. Design and rationale for the Influenza vaccination After Myocardial Infarction (IAMI) trial. A registry-based randomized clinical trial. Am Heart J. 2017 Jul;189:94-102. doi: 10.1016/j.ahj.2017.04.003. Epub 2017 Apr 18.
- Frobert O, Gotberg M, Erlinge D, Akhtar Z, Christiansen EH, MacIntyre CR, Oldroyd KG, Motovska Z, Erglis A, Moer R, Hlinomaz O, Jakobsen L, Engstrom T, Jensen LO, Fallesen CO, Jensen SE, Angeras O, Calais F, Karegren A, Lauermann J, Mokhtari A, Nilsson J, Persson J, Stalby P, Islam AKMM, Rahman A, Malik F, Choudhury S, Collier T, Pocock SJ, Pernow J. Influenza Vaccination After Myocardial Infarction: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Circulation. 2021 Nov 2;144(18):1476-1484. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057042. Epub 2021 Aug 30.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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