Tutkimus sydänkohtauksen jälkeisen influenssarokotteen vaikutuksesta tulevaan kardiovaskulaariseen ennusteeseen (IAMI)

Tutkimushoidon nimi: Influenssarokote (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Tutkimuksen nimi: Influenssarokotus sydäninfarktin jälkeen (IAMI-tutkimus).

Opintokeskukset: Jopa 35 keskusta Ruotsissa, Tanskassa, Norjassa, Skotlannissa, Tšekin tasavallassa, Latviassa ja Bangladeshissa.

Suunniteltu opintojakso: 2016 - 2020 (influenssakausi). Pitkäaikainen seuranta 2025 asti rekisterien kautta.

Kehittämisvaihe. Vaihe IV.

Tavoitteet: Monikeskuksessa, prospektiivisessa, satunnaistetussa rekisteripohjaisessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka perustuu SCAAR- ja SWEDEHEART-alustoille ja muihin kansallisiin rekistereihin (jos saatavilla) osallistuvien maiden influenssarokotuksiin ja lumelääkkeeseen, jotta voidaan vähentää tulevia kuolemia ja merkittäviä haitallisia sydän- ja aivoverisuonisairauksia. tapahtumia potilailla, joilla on sydäninfarkti tai erittäin korkea riski, stabiili sepelvaltimotauti ja lisääntynyt tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien riski.

Metodologia: Tietoisen suostumuksen saatuaan potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 influenssarokotukseen tai lumelääkkeeseen 72 tunnin ajan sepelvaltimon angiografian/PCI:n jälkeen (tai sairaalahoidon, vain Bangladeshissa).

Aiheiden lukumäärä: 4 400

Ensisijainen päätetapahtuma: Niiden osallistujien määrä, joilla on kaikesta syystä kuollut, uusi sydäninfarkti tai stenttitromboosi (ensimmäinen) 1 vuoteen asti. Nämä tiedot saadaan kansallisista terveysrekistereistä, puhelinhaastatteluista ja sairaalan asiakirjoista.

Toissijaiset päätepisteet

• Niiden osallistujien määrä, jotka kuolevat kaikesta syystä 1 vuoteen asti (avainsana toissijainen tulos)
• Sydäninfarktin saaneiden määrä 1 vuoteen asti (avainsana toissijainen tulos)
• Osallistujien määrä, joilla on stenttitromboosi 1 vuoteen asti (avainasemassa toissijainen tulos)
• Niiden osallistujien määrä, jotka kuolevat sydän- ja verisuonisairauksiin 1 vuoteen asti (avainasemassa toissijainen tulos)
• Osallistujien määrä, joilla on uusi revaskularisaatio 1 vuoteen asti
• Niiden osallistujien määrä, joilla on sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, uusi sydäninfarkti tai stenttitromboosi (ensimmäinen) 1 vuoteen asti
• Osallistujien määrä, joilla on aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 1 vuoteen asti
• Niiden osallistujien määrä, jotka ovat olleet sairaalahoidossa sydämen vajaatoiminnan vuoksi 1 vuoteen asti
• Niiden osallistujien määrä, jotka ovat olleet sairaalahoidossa rytmihäiriön vuoksi 1 vuoteen asti
• Sairaalassa oleskelun pituus osallistujaa kohti (jos tietoa on saatavilla)

Seuranta puhelimitse ja rekisteritietojen avulla: Päätepisteiden seuranta suoritetaan kansallisten terveysrekisterien (jos saatavilla), puhelinhaastattelujen ja sairaalatietojen avulla. Seitsemän päivää rokotuksen jälkeen potilaita pyydetään palauttamaan postimaksulla maksettu vakiokyselylomake, jos jokin haittatapahtuma on tapahtunut. Ensisijaisten ja toissijaisten päätepisteiden seuranta suoritetaan myös puhelimitse potilaiden tai ensimmäisen asteen omaisten kanssa hoitajan puhelinsoitolla 350±10 päivän kuluttua. Kaikki tapahtumat ratkaisee riippumaton kliininen päätepistekomitea.

Laadunvarmistus (rekisterit). On pakollista rekisteröidä kaikki potilaat, joille tehdään PCI maissa, joissa on kansallinen PCI-rekisteri. Kaikki rekisteritiedot validoidaan rutiininomaisesti osallistujamaissa osana rutiininomaista rekisteritoimintoa. Kohteita seurataan erityisen tutkimusseurantasuunnitelman mukaisesti. Tietojen tarkistukset ovat osa käytettyjä rekistereitä, ja niissä käytetään ennalta määritettyjä sääntöjä alueen ja johdonmukaisuuden varmistamiseksi rekisterin muiden tietokenttien kanssa. Lähdetietojen todentaminen on osa rutiininomaista rekisterin ylläpitoa vertaamalla tietoja potilastietoihin. Yleinen yksimielisyys rekisteritietojen ja potilastietojen välillä on >95 %.

Vakiotoimintamenettelyt: Ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista kaikissa keskuksissa on puhelin-/web-pohjainen aloituskokous, jossa esitellään tutkimus, tutkimusmenettelyt ja dokumentaatio. Ensimmäinen käynti paikan päällä on, kun keskus on ottanut tutkimukseen mukaan potilaita. Tutkimusjakson aikana monitorit ovat säännöllisesti yhteydessä osallistuviin osastoon varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan protokollan ja sovellettavien säännösten mukaisesti. Tarkkailijat tarjoavat myös tietoa ja tukea tutkijoille. Tarkkailukäyntien määrää rajoitetaan, ja ellei erityisiä ongelmia ilmene, pääosa seurannasta keskitetään tietokannan tietojen laadun säännöllisillä tarkistuksilla. Lisäksi allekirjoitettujen tietoon perustuvien suostumusten lokit ja AE-lomakkeet lähetetään faksilla sponsorille seurantaa varten. Monitorit tarkastelevat lähdedokumentteja varmistaakseen yhdenmukaisuuden CRF:ään tallennettujen tutkimustietojen kanssa riskipohjaisen seurannan mukaisesti. Tutkijoiden ja muun vastuuhenkilön on oltava käytettävissä seurantakäyntien, mahdollisten auditointien ja tarkastusten aikana ja heidän tulee käyttää riittävästi aikaa näihin prosesseihin. Potilaiden rekrytointitila on jatkuva (päivitetään 24 tunnin välein arkisin) ja se on saatavilla kokeiluverkkosivustolla.

Haittavaikutusten ilmoittaminen: Haittavaikutusten rekisteröinti alkaa tietoisen suostumuksen jälkeen ja tutkimuslääkityshoidon jälkeen ja jatkuu, kunnes potilas lähtee sairaalasta sepelvaltimon angiografia/PCI-toimenpiteen jälkeen, vähintään 7 päivää influenssarokotuksen jälkeen. Molemmissa hoitoryhmissä käytetään samaa aikarajaa. Potilaita kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkijaan tai sairaanhoitajaan, jos tämän ajanjakson aikana ilmenee haittavaikutuksia. Seitsemän päivää rokotuksen jälkeen potilaita pyydetään palauttamaan postimaksulla maksettu vakiokyselylomake, jos jokin haittatapahtuma on tapahtunut.

AE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle on annettu farmaseuttista tuotetta ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki, oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen (tutkimus) käyttöön riippumatta siitä, liittyykö tutkimuslääkkeeseen vai ei.

Lääketieteellisiä tapahtumia, jotka ovat oireita olemassa olevasta sairaudesta ja jotka edustavat kyseisen taudin pahenemista tai PCI-menettelyä, ei määritellä AE:ksi tässä kliinisessä tutkimuksessa. Myöskään valinnaiset sairaalahoidot hoitoa edeltävien tilojen vuoksi eivät ole AE eivätkä odotettavissa olevia rokotusreaktioita, kuten punoitusta, turvotusta, kipua, kuumetta ja vilunväristyksiä, mutta niihin rajoittumatta. Haitat, joita ei raportoida, ovat myös ne, jotka on määritelty tutkimuksen päätepisteiksi. IEC arvioi turvallisuuden 1000 potilaan jälkeen.

Vakavat haittatapahtumat – SAE:

Vakava haittatapahtuma (SAE) on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus, joka millä tahansa annoksella: johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämisen, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeavuus tai syntymävaikutus, muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma.

Sairaalahoitoa tai pidennystä olemassa olevan sairaalahoitosairauden vuoksi ja jotka edustavat kyseisen taudin pahenemista ja sepelvaltimon angiografia-/PCI-menettelyä sekä muita tapahtumia, jotka eivät liity tutkimuslääkitykseen, ei raportoida SAE-tapauksina.

Epäilty odottamaton vakava haittavaikutus – SUSAR:

Kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE) on arvioitava odottamattomina ja lääkkeisiin liittyvinä vai ei. Odottamattoman haittavaikutuksen määritelmä on haittatapahtuma, jota ei ole dokumentoitu tai raportoitu aikaisemmin.

Jos vastuussa oleva tutkija arvioi SAE:n olevan huumeeseen liittyvää ja odottamatonta, siitä on ilmoitettava viipymättä toimeksiantajalle, joka on vastuussa epäiltyjen vakavien haittavaikutusten ilmoittamisesta sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle. Se, onko reaktio odotettavissa vai ei, arvioidaan valmisteyhteenvedon perusteella.

Vakavuuden arviointi. Kaikkien haittatapahtumien, niin vakavien kuin ei-vakavienkin, osalta tutkijan on arvioitava vakavuus. Suhde tulee luokitella seuraavien määritelmien mukaan.

• Lievä: Tietoisuus merkistä tai oireesta, mutta helposti siedetty, eikä se aiheuta häiriöitä päivittäisiin toimiin.
• Keskivaikea: Epämukava olo, joka häiritsee päivittäistä toimintaa.
• Vaikea: Kyvyttömyys suorittaa normaaleja päivittäisiä toimintoja.

Suhde opiskeluun huumeeseen. Tutkija arvioi, liittyykö hänen mielestään haittatapahtuma tutkimushoitoon vai ei. Suhde tulee luokitella seuraavien määritelmien mukaan:

Todennäköinen: haittatapahtuma, joka saattaa johtua lääkkeen käytöstä. Aikasuhde on viitteellinen (esim. vahvistettu haasteen poistamisella). Vaihtoehtoinen selitys on vähemmän todennäköinen, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t).

Mahdollinen: haittatapahtuma, joka saattaa johtua lääkkeen käytöstä. Vaihtoehtoinen selitys, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t), on epäselvä. Suhde ajassa on kohtuullinen; siksi syy-yhteyttä ei voida sulkea pois.

Epätodennäköinen: haittatapahtuma, jolle vaihtoehtoinen selitys on todennäköisempi, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t) tai aikasuhde viittaa siihen, että syy-yhteys on epätodennäköinen.

Haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien raportointimenettelyt: Tässä tutkimuksessa raportoidaan vain haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat, joita ei pidetä odotettavissa olevina merkkeinä ja oireina ja jotka liittyvät STEMI:hen tai NSTEMI:hen tai tutkimuslääkkeen tunnetuihin sivuvaikutuksiin. Tutkimuksen päätepisteiksi määritellyt tapahtumat (esim. kaikesta johtuvasta kuolemasta, uudesta sydäninfarktista tai stenttitromboosista) ei raportoida haittatapahtumina. Tämä tarkoittaa, että muut potilaan ilmoittamat ja tutkijan havaitsemat kliiniset oireet ja oireet, jotka ovat tutkijan mielestä odottamattomia suhteessa todelliseen diagnoosiin, raportoidaan 7 päivää rokotuksen jälkeen.

Epäiltyjen aivohalvausten ilmoittamismenettely: Jos vastuussa oleva tutkija arvioi SAE:n olevan lääkkeeseen liittyvä ja odottamaton, tapahtumasta on ilmoitettava toimeksiantajalle yhden työpäivän kuluessa. Dokumentaatio on CIOMS-lomakkeella (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Toimeksiantaja on sitten vastuussa epäiltyjen vakavien haittavaikutusten ilmoittamisesta sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle. Toimeksiantaja on myös vastuussa tiedoista kaikille tutkimukseen osallistuville tutkijoille.

• Kuolemaan johtaneesta tai henkeä uhkaavaksi arvioidusta epäilyttävästä vakavasta vakavasta haittavaikutuksesta on ilmoitettava viranomaisille ja eettiselle toimikunnalle 7 päivän kuluessa siitä, kun sponsorille on ilmoitettu tapahtumasta. Täydellinen raportti on lähetettävä viranomaisille 15 päivän kuluessa.
• Kuolemaan johtamattomasta tai hengenvaarallisesta epäilyttävästä epäilyttävästä haittavaikutuksesta on ilmoitettava sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle 15 päivän kuluessa siitä, kun sponsorille on ilmoitettu tapahtumasta. Täydellinen raportti on lähetettävä viranomaisille mahdollisimman pian.

Vuosikertomus: Turvallisuusraportti, joka sisältää yleisen turvallisuuden arvioinnin ja kaikki raportoidut epäilyttävät vakavat haittavaikutukset, toimitetaan vuosittain sääntelyviranomaisille ja pyydettäessä eettiselle komitealle.

Otoskoko: Yhdistetty 1 vuoden ensisijainen päätetapahtuma, joka oli kaikista syistä johtuva kuolema, uusi AMI tai stenttitromboosi, on arviolta 10,0 % (odotettu eloonjäämistodennäköisyys 0,9) lumelääkkeeseen satunnaistetuilla henkilöillä. Potilaille, joilla oli stabiili sepelvaltimotauti, suoritimme analyysin SCAAR-tiedoista 11 761 henkilön Total-AMI-kohortista ja tunnistimme potilaiden alaryhmän, joilla oli sama kardiovaskulaaristen tapahtumien (kuolema tai MI) vuoden riski kuin NSTEMI-potilailla. tai STEMI. Sen jälkeen kun on sovellettu rikastuskriteerejä yli 75-vuotiaille henkilöille, joille tehdään sepelvaltimon angiografia/PCI ja joilla on vähintään yksi lisäriskikriteeri - edellinen sydäninfarkti, edellinen PCI (nykyisen PCI:n lisäksi), edellinen CABG, diabetes mellitus, tupakointi tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <40 ml/min primaarisen yhdistetyn päätetapahtuman riskin laskettiin olevan sama kuin potilailla, joilla on STEMI ja NSTEMI (9,3 % kuoleman ja AMI:n osalta ja olettaen stenttitromboosin riskin olevan 1 vuoteen asti). 0,2 % eli yhteensä 9,5 % riski ensisijaiselle yhdistetylle päätetapahtumalle). 5 %:n kaksipuolisella merkitsevyystasolla tutkijat laskivat, että 80 %:n tilastollinen teho edellyttää 386 tapahtumaa, jotta voidaan havaita 25 %:n väheneminen ensisijaisessa päätepisteessä influenssarokotusryhmässä, mikä vastaa riskisuhdetta 0,75. Tällä arvioinnilla tarvitaan 2186 potilasta tutkimusryhmää kohden, teholaskennassa hyödynnettiin STATA-julkaisua 11 (College Station, TX, USA). Keskeytysten ja ryhmästä toiseen siirtymisen kontrolloimiseksi (molemmat olivat merkityksettömiä TASTEssa), mukaan otetaan 4 400 potilasta.

Tilastollinen analyysi: Tulokset analysoidaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Ryhmien väliset erot tapahtumaan kuluvan ajan päätepisteissä arvioidaan log-rank-testillä. Ensisijaisen päätetapahtuman osalta potilaat sensuroidaan 1 vuoden kuluttua; analyysit muina aikoina käsitellään samalla tavalla. Eloonjäämistodennäköisyydet näytetään ja lasketaan Kaplan-Meier-metodologialla. Riskisuhteet (HR) 95 %:n luottamusvälillä tutkimusryhmien välillä lasketaan käyttämällä Coxin suhteellista vaaramallia, jos suhteellisen vaara-oletuksen rikkomisesta lasketaan ajasta riippuva HR ja tehdään oikaisu ositusmuuttujien, keskustan ja STEMI/NSTEMI:n mukaan. Tutkimusryhmien väliset erot arvioidaan parittomilla t-testeillä joko alkuperäisessä tai logaritmisasteikossa. Ordinaalmuuttujat arvioidaan chi-2-testillä trendille tai Mann-Whitney U -testillä ja Pearsonin khin neliötestillä tai Fisherin eksaktitestillä mitataan suhteiden välisiä eroja. Kaksipuolisia tilastollisia merkitsevyystasoja käytetään 5 % ja estimaatit esitetään 95 %:n luottamusvälillä.

Alaryhmäanalyysit tehdään ensisijaisesti ensisijaiselle päätepisteelle ja sen komponenteille. Kaikki tapahtumatietojen alaryhmäanalyysit suoritetaan käyttämällä suhteellista vaarojen mallia, jossa on tekijöiden käsittely, alaryhmä ja hoito-alaryhmävuorovaikutus, ja ne esitetään ryhmän sisäisellä vaarasuhteella 95 %:n luottamusvälillä ja vuorovaikutuksen p-arvolla. Ensisijaiset alaryhmäanalyysit keskittyvät STEMI- ja NSTEMI-populaatioihin ja interventioiden vaikutuksiin kussakin kolmesta influenssakaudesta. Tarkoituksena on arvioida vaikutus kussakin alaryhmässä.

Väliaikainen turvallisuusanalyysi: Enintään 3 kuukautta ensimmäisen 1000 potilaan sisällyttämisen jälkeen riippumaton päätepistekomitea (IEC) seuraa tutkimuksen päätepisteitä. Arvioitavia muuttujia ovat kuolemantapaus, uusi sydäninfarkti ja stenttitromboosi. Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen on pakollista, jos jokin hoitostrategioista osoittaa tilastollisesti merkitsevyyttä 0,001 alfan tasolla kokonaiskuolemaan, uuteen sydäninfarktiin tai stenttitromboosiin kuluvan ajan yhdistelmässä.