Studie zum Einfluss der Influenza-Impfung nach Herzinfarkt auf die zukünftige kardiovaskuläre Prognose (IAMI)

Name der Prüfbehandlung: Influenza-Impfstoff (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Titel der Studie: Influenza-Impfung nach Myokardinfarkt (IAMI-Studie).

Studienzentren: Bis zu 35 Zentren in Schweden, Dänemark, Norwegen, Schottland, Tschechien, Lettland und Bangladesch.

Geplanter Studienzeitraum: 2016 - 2020 (Grippesaison). Langfristige Nachverfolgung bis 2025 über Register.

Entwicklungsphase. Phase IV.

Ziele: In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten, registerbasierten, kontrollierten klinischen Studie auf der Grundlage der SCAAR- und SWEDEHEART-Plattformen und anderer nationaler Register (falls verfügbar) in den teilnehmenden Ländern, um die Influenza-Impfung und Placebo bei der Reduzierung zukünftiger Todesfälle und schwerwiegender unerwünschter kardialer und zerebrovaskulärer Erkrankungen zu vergleichen Ereignisse bei Patienten mit Myokardinfarkt oder mit sehr hohem Risiko einer stabilen koronaren Herzkrankheit und einem erhöhten Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse.

Methodik: Nach Einverständniserklärung werden die Patienten bis zu 72 Stunden nach Koronarangiographie/PCI (oder Krankenhausaufnahme, nur Bangladesch) im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Influenza-Impfung oder einem Placebo zugeteilt.

Anzahl der Fächer: 4 400

Primärer Endpunkt: Die Anzahl der Teilnehmer mit Tod jeglicher Ursache, einem neuen Myokardinfarkt oder Stentthrombose (erstmals auftretend) bis 1 Jahr. Diese Daten werden aus nationalen Gesundheitsregistern, Telefoninterviews und Krankenhausakten gewonnen.

Sekundäre Endpunkte

• Die Anzahl der Teilnehmer mit Gesamttod bis 1 Jahr (wichtigstes sekundäres Ergebnis)
• Die Anzahl der Teilnehmer mit Myokardinfarkt bis 1 Jahr (wichtiges sekundäres Ergebnis)
• Die Anzahl der Teilnehmer mit Stentthrombose bis 1 Jahr (wichtigstes sekundäres Ergebnis)
• Die Anzahl der Teilnehmer mit kardiovaskulärem Tod bis 1 Jahr (wichtigstes sekundäres Ergebnis)
• Die Anzahl der Teilnehmer mit einer neuen Revaskularisation bis 1 Jahr
• Die Anzahl der Teilnehmer mit kardiovaskulärem Tod, neuem Myokardinfarkt oder Stentthrombose (erstmals auftretend) bis 1 Jahr
• Die Anzahl der Teilnehmer mit Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) bis 1 Jahr
• Die Zahl der Teilnehmer mit Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz bis 1 Jahr
• Die Anzahl der Teilnehmer mit Krankenhausaufenthalt wegen Arrhythmie bis 1 Jahr
• Dauer des Krankenhausaufenthalts pro Teilnehmer (sofern Informationen verfügbar sind)

Telefonische Nachverfolgung und Registerinformationen: Die Nachverfolgung der Endpunkte erfolgt unter Verwendung nationaler Gesundheitsregister (falls verfügbar), Telefoninterviews und Krankenhausunterlagen. Sieben Tage nach der Impfung werden die Patienten aufgefordert, einen frankierten Standardfragebogen zurückzusenden, um zu beurteilen, ob unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Die Nachverfolgung der primären und sekundären Endpunkte wird auch durch telefonische Kontakte mit den Patienten oder Verwandten ersten Grades durch einen Anruf der Krankenschwester nach 350 ± 10 Tagen durchgeführt. Alle Ereignisse werden von einem unabhängigen Komitee für klinische Endpunkte beurteilt.

Qualitätssicherung (Register). Es ist obligatorisch, alle Patienten, die sich einer PCI unterziehen, in den Ländern bei den nationalen PCI-Registern zu registrieren. Alle Registerdaten werden routinemäßig in den teilnehmenden Ländern im Rahmen der routinemäßigen Registerfunktion validiert. Die Standorte werden gemäß einem spezifischen Studienüberwachungsplan überwacht. Datenprüfungen sind Teil der verwendeten Register und verwenden vordefinierte Regeln für Umfang und Konsistenz mit anderen Datenfeldern im Register. Die Überprüfung der Quelldaten ist Teil der routinemäßigen Pflege des Registers, indem die Daten mit Krankenakten verglichen werden. Die Gesamtübereinstimmung zwischen Registerdaten und Krankenakten beträgt >95 %.

Standardverfahren: Vor Beginn der klinischen Studie führen alle Zentren ein telefonisches/webbasiertes Startmeeting mit Präsentation der Studie, der Studienverfahren und der Dokumentation durch. Der erste Besuch vor Ort findet statt, wenn das Zentrum einige Patienten in die Studie aufgenommen hat. Während des Studienzeitraums stehen die Monitore in regelmäßigem Kontakt mit den teilnehmenden Abteilungen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt wird. Die Monitore stellen den Ermittlern auch Informationen und Unterstützung zur Verfügung. Die Zahl der Überwachungsbesuche wird begrenzt, und sofern keine besonderen Probleme auftreten, wird der Hauptteil der Überwachung durch regelmäßige Überprüfungen der Datenqualität in der Datenbank zentralisiert. Darüber hinaus werden Protokolle der unterzeichneten Einverständniserklärungen und AE-Formulare zur Nachverfolgung an den Sponsor gefaxt. Die Monitore prüfen Quelldokumente auf Übereinstimmung mit den im CRF aufgezeichneten Studiendaten gemäß risikobasierter Überwachung. Prüfer und anderes verantwortliches Personal müssen während der Überwachungsbesuche, etwaiger Audits und Inspektionen verfügbar sein und sollten diesen Prozessen ausreichend Zeit widmen. Der Status der Patientenrekrutierung ist fortlaufend (wird wochentags alle 24 Stunden aktualisiert) und wird auf der Studienwebsite verfügbar sein.

Melden von unerwünschten Ereignissen: Die Registrierung von unerwünschten Ereignissen beginnt nach Einverständniserklärung und wenn die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgt ist und wird fortgesetzt, bis der Patient das Krankenhaus nach dem Koronarangiographie-/PCI-Verfahren verlässt, bis zu mindestens 7 Tage nach der Influenza-Impfung. Das gleiche Zeitlimit wird in beiden Behandlungsgruppen verwendet. Die Patienten werden darüber informiert, dass sie sich an den Prüfarzt oder die Studienkrankenschwester wenden sollten, falls während dieses Zeitraums ein unerwünschtes Ereignis auftreten sollte. Sieben Tage nach der Impfung werden die Patienten aufgefordert, einen frankierten Standardfragebogen zurückzusenden, um zu beurteilen, ob unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind.

Ein UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels (Prüfprodukts) verbunden ist, unabhängig davon, ob es sich um ein Prüfpräparat handelt oder nicht.

Medizinische Ereignisse, die Symptome einer bestehenden Krankheit sind und die eine Exazerbation dieser Krankheit darstellen, oder das PCI-Verfahren werden in dieser klinischen Studie nicht als UE definiert. Auch elektive Krankenhauseinweisungen aufgrund von Vorbehandlungszuständen sind keine unerwünschten Ereignisse oder erwartete Reaktionen auf die Impfung, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Rötung, Schwellung, Schmerzen, Fieber und Schüttelfrost. Nicht zu meldende UE sind auch solche, die als Studienendpunkte definiert sind. Ein IEC wird die Sicherheit nach 1000 Patienten bewerten.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – SAE:

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Auswirkung, die bei jeder Dosis: zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt, angeboren ist Anomalie oder Geburtseffekt, andere wichtige medizinische Ereignisse.

Hospitalisierung oder Verlängerung einer bestehenden stationären Krankenhauserkrankung, die eine Exazerbation dieser Erkrankung darstellt, und das Koronarangiographie-/PCI-Verfahren sowie andere Ereignisse, die nicht im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen, werden nicht als SUE gemeldet.

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung – SUSAR:

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) müssen als unerwartet und arzneimittelbezogen bewertet werden oder nicht. Die Definition einer unerwarteten Nebenwirkung ist ein unerwünschtes Ereignis, das nicht früher dokumentiert oder gemeldet wurde.

Wenn der verantwortliche Prüfer das SUE als arzneimittelbedingt und unerwartet beurteilt, muss es unverzüglich dem Sponsor gemeldet werden, der für die Meldung von SUSARs an die Aufsichtsbehörden und die Ethikkommission verantwortlich ist. Ob die Reaktion erwartet wird oder nicht, wird anhand der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beurteilt.

Beurteilung der Schwere. Bei allen unerwünschten Ereignissen, sowohl schwerwiegenden als auch nicht schwerwiegenden, muss der Prüfarzt eine Bewertung des Schweregrads vornehmen. Die Beziehung sollte gemäß den folgenden Definitionen klassifiziert werden.

• Leicht: Anzeichen oder Symptome sind bekannt, werden jedoch leicht toleriert und verursachen keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten.
• Mäßig: Unbehagen genug, um die täglichen Aktivitäten zu beeinträchtigen.
• Schwer: Unfähigkeit, normale tägliche Aktivitäten auszuführen.

Beziehung zum Studienmedikament. Der Prüfarzt wird beurteilen, ob das unerwünschte Ereignis seiner Meinung nach mit der Studienbehandlung zusammenhängt oder nicht. Die Beziehung sollte gemäß den folgenden Definitionen klassifiziert werden:

Wahrscheinlich: Ein unerwünschtes Ereignis, das auf die Verwendung des Arzneimittels zurückzuführen sein könnte. Das zeitliche Verhältnis ist suggestiv (z. bestätigt durch Dechallenge). Eine alternative Erklärung ist weniger wahrscheinlich, z. Begleitmedikation(en), Begleiterkrankung(n).

Möglich: Ein unerwünschtes Ereignis, das auf die Verwendung des Arzneimittels zurückzuführen sein könnte. Eine alternative Erklärung, z. Begleitmedikation(en), Begleiterkrankung(n), ist nicht schlüssig. Das zeitliche Verhältnis ist angemessen; daher kann der kausale Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden.

Unwahrscheinlich: Ein unerwünschtes Ereignis, für das eine alternative Erklärung wahrscheinlicher ist, z. B. Begleitmedikament(e), Begleiterkrankung(n), oder der zeitliche Zusammenhang legt nahe, dass ein kausaler Zusammenhang unwahrscheinlich ist.

Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: In dieser Studie werden nur unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, die nicht als erwartete Anzeichen und Symptome gelten und mit STEMI oder NSTEMI oder bekannten Nebenwirkungen des Studienmedikaments zusammenhängen. Als Endpunkte in der Studie definierte Ereignisse (z. Tod jeglicher Ursache, neuer Myokardinfarkt oder Stentthrombose) werden nicht als unerwünschte Ereignisse gemeldet. Dies bedeutet, dass andere klinische Anzeichen und Symptome, die vom Patienten gemeldet und vom Prüfarzt beobachtet werden und nach Ansicht des Prüfarztes im Vergleich zur tatsächlichen Diagnose unerwartet sind, bis zu 7 Tage nach der Impfung gemeldet werden.

SUSAR-Meldeverfahren: Wenn der verantwortliche Prüfer das SUE als drogenbedingt und unerwartet beurteilt, muss das Ereignis dem Sponsor innerhalb eines Arbeitstages gemeldet werden. Die Dokumentation erfolgt auf einem CIOMS-Formular (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Der Sponsor ist dann dafür verantwortlich, SUSAR den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission zu melden. Der Sponsor ist auch für die Information aller an der Studie beteiligten Prüfer verantwortlich.

• Ein SUSAR, das zum Tode führt oder als lebensbedrohlich beurteilt wird, muss den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission innerhalb von 7 Tagen nach Benachrichtigung des Sponsors über das Ereignis gemeldet werden. Innerhalb von 15 Tagen muss ein vollständiger Bericht an die Behörden gesendet werden.
• Eine SUSAR, die nicht zum Tod führt oder lebensbedrohlich ist, muss den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen nach Benachrichtigung des Sponsors über das Ereignis gemeldet werden. Ein vollständiger Bericht muss so schnell wie möglich an die Behörden gesendet werden.

Jährlicher Bericht: Ein Sicherheitsbericht, einschließlich einer Bewertung der Gesamtsicherheit und aller gemeldeten SUSARs, wird jährlich den Aufsichtsbehörden und auf Anfrage der Ethikkommission vorgelegt.

Stichprobengröße: Der kombinierte primäre 1-Jahres-Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, einem neuen AMI oder einer Stentthrombose wird auf 10,0 % (erwartete Überlebenswahrscheinlichkeit von 0,9) für Personen geschätzt, die randomisiert Placebo zugeteilt wurden. Für Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit führten wir eine Analyse der Daten von SCAAR von 11761 Personen aus der Total-AMI-Kohorte durch und identifizierten eine Untergruppe von Patienten mit demselben 1-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Tod oder MI) wie für Patienten mit NSTEMI oder STEMI. Nach Anwendung der Anreicherungskriterien für Personen im Alter von ≥ 75 Jahren, die sich einer Koronarangiographie/PCI unterziehen und mindestens ein zusätzliches Risikokriterium aufweisen – früherer Myokardinfarkt, frühere PCI (zusätzlich zu einer aktuellen PCI), frühere CABG, Diabetes mellitus, aktuelles Rauchen oder an geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 40 ml/min. Das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt wurde so berechnet, dass es mit Patienten mit STEMI und NSTEMI vergleichbar ist (9,3 % für Tod und AMI und unter der Annahme, dass das Risiko für Stentthrombose bis zu 1 Jahr beträgt). 0,2 %, was einem Gesamtrisiko von 9,5 % für den primären kombinierten Endpunkt entspricht). Bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % errechneten die Forscher, dass 386 Ereignisse erforderlich wären, um eine statistische Power von 80 % zu haben, um eine Reduktion des primären Endpunkts um 25 % in der Influenza-Impfgruppe zu erkennen, was einer Hazard Ratio von 0,75 entspricht. Mit dieser Schätzung werden 2186 Patienten pro Studiengruppe benötigt, Leistungsberechnung mit STATA Release 11 (College Station, TX, USA). Um Dropouts und Übergänge von einer Gruppe zur anderen zu kontrollieren (beide waren in TASTE vernachlässigbar), werden 4400 Patienten eingeschlossen.

Statistische Auswertung: Die Auswertung der Ergebnisse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf die Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte werden mit dem Log-Rank-Test bewertet. Für den primären Endpunkt werden die Patienten nach 1 Jahr zensiert; Analysen zu anderen Zeitpunkten werden analog gehandhabt. Überlebenswahrscheinlichkeiten werden angezeigt und mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Hazard Ratios (HR) mit 95 % Konfidenzintervallen zwischen den Studiengruppen werden unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Modells berechnet, wenn die Verletzung der proportionalen Hazard-Annahme zeitabhängige HR berechnet und eine Anpassung für Stratifizierungsvariablen, Zentrum und STEMI/NSTEMI vorgenommen wird. Unterschiede zwischen den Studiengruppen werden mit ungepaarten t-Tests auf der Originalskala oder je nach Bedarf auf der logarithmischen Skala bewertet. Ordinale Variablen werden mit dem Chi-2-Test für Trends oder dem Mann-Whitney-U-Test bewertet, und der Chi-Quadrat-Test von Pearson oder der exakte Test von Fisher werden verwendet, um die Unterschiede zwischen den Proportionen zu testen. Es werden zweiseitige statistische Signifikanzniveaus von 5 % verwendet und Schätzungen werden mit 95 %-Konfidenzintervallen präsentiert.

Subgruppenanalysen werden in erster Linie für den primären Endpunkt und seine Komponenten durchgeführt. Alle Untergruppenanalysen von Ereignisdaten werden unter Verwendung eines proportionalen Gefahrenmodells mit den Faktoren Behandlung, Untergruppe und Wechselwirkung zwischen Behandlung und Untergruppe durchgeführt und mit Risikoverhältnissen innerhalb der Gruppe mit 95 % Konfidenzintervallen und dem Interaktions-p-Wert dargestellt. Die primären Untergruppenanalysen konzentrieren sich auf die STEMI- und NSTEMI-Populationen und die Wirkung der Intervention in jeder der drei Influenza-Saisons mit dem Ziel, die Wirkung in jeder Untergruppe zu bewerten.

Zwischenanalyse der Sicherheit: Maximal 3 Monate nach Einschluss der ersten 1000 Patienten wird ein unabhängiges Endpunktkomitee (IEC) die Studienendpunkte überwachen. Zu bewertende Variablen sind Tod aller Ursachen, ein erneuter Myokardinfarkt und Stentthrombose. Eine vorzeitige Beendigung der Studie wird für den Fall angeordnet, dass eine der Behandlungsstrategien eine statistische Signifikanz auf dem Alpha-Niveau von 0,001 für die Kombination aus Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache, einem neuen Myokardinfarkt oder einer Stentthrombose aufweist.