Studio sull'effetto della vaccinazione antinfluenzale dopo un attacco di cuore sulla futura prognosi cardiovascolare (IAMI)

Nome del trattamento sperimentale: Vaccino influenzale (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Titolo dello studio: Vaccinazione influenzale dopo infarto del miocardio (studio IAMI).

Centri di studio: fino a 35 centri in Svezia, Danimarca, Norvegia, Scozia, Repubblica Ceca, Lettonia e Bangladesh.

Periodo di studio pianificato: 2016 - 2020 (stagione influenzale). Follow-up a lungo termine fino al 2025 tramite registri.

Fase di sviluppo. Fase IV.

Obiettivi: In uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato basato su registro basato sulle piattaforme SCAAR e SWEDEHEART e altri registri nazionali (se disponibili) nei paesi partecipanti per confrontare la vaccinazione antinfluenzale e il placebo nella riduzione della morte futura e dei principali eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari eventi in pazienti con infarto del miocardio o con malattia coronarica stabile ad altissimo rischio e un aumentato rischio di futuri eventi cardiovascolari.

Metodologia: dopo il consenso informato, i pazienti vengono randomizzati in modo 1:1 alla vaccinazione antinfluenzale o al placebo fino a 72 ore dopo l'angiografia coronarica/PCI (o il ricovero ospedaliero, solo in Bangladesh).

Numero di soggetti: 4 400

Endpoint primario: il numero di partecipanti con morte per tutte le cause, un nuovo infarto del miocardio o trombosi dello stent (prima occorrenza) fino a 1 anno. Questi dati saranno ottenuti dai registri sanitari nazionali, dalle interviste telefoniche e dai registri ospedalieri.

Endpoint secondari

• Il numero di partecipanti con morte per tutte le cause fino a 1 anno (esito secondario chiave)
• Il numero di partecipanti con infarto del miocardio fino a 1 anno (risultato secondario chiave)
• Il numero di partecipanti con trombosi dello stent fino a 1 anno (risultato secondario chiave)
• Il numero di partecipanti con morte cardiovascolare fino a 1 anno (esito secondario chiave)
• Il numero di partecipanti con una nuova rivascolarizzazione fino a 1 anno
• Il numero di partecipanti con morte cardiovascolare, un nuovo infarto del miocardio o trombosi dello stent (primo verificarsi) fino a 1 anno
• Il numero di partecipanti con ictus, compreso l'attacco ischemico transitorio (TIA) fino a 1 anno
• Il numero di partecipanti con ricovero per insufficienza cardiaca fino a 1 anno
• Il numero di partecipanti con ricovero per aritmia fino a 1 anno
• Durata della degenza ospedaliera per partecipante (se le informazioni sono disponibili)

Follow-up per telefono e informazioni di registro: il follow-up per gli endpoint verrà eseguito utilizzando i registri sanitari nazionali (se disponibili), interviste telefoniche e cartelle cliniche. Sette giorni dopo la vaccinazione, ai pazienti verrà richiesto di restituire un questionario standard affrancato per valutare se si sono verificati eventi avversi. Il follow-up degli endpoint primari e secondari sarà eseguito anche tramite contatti telefonici con i pazienti o con i parenti di primo grado tramite una telefonata dell'infermiere dopo 350±10 giorni. Tutti gli eventi saranno giudicati da un comitato clinico indipendente per gli endpoint.

Garanzia di qualità (registri). È obbligatorio registrare tutti i pazienti sottoposti a PCI nei paesi con registri PCI nazionali. Tutti i dati del registro vengono regolarmente convalidati nei paesi partecipanti come parte della funzione di routine del registro. I siti saranno monitorati secondo uno specifico piano di monitoraggio dello studio. I controlli dei dati fanno parte dei registri utilizzati e utilizzano regole predefinite per l'intervallo e la coerenza con altri campi di dati nel registro. La verifica dei dati di origine fa parte della manutenzione ordinaria del registro confrontando i dati con le cartelle cliniche. La concordanza complessiva tra i dati del registro e le cartelle cliniche è >95%.

Procedure operative standard: prima di iniziare la sperimentazione clinica, tutti i centri terranno una riunione iniziale telefonica/via web con la presentazione dello studio, delle procedure e della documentazione dello studio. La prima visita in loco sarà quando il centro avrà incluso alcuni pazienti nello studio. Durante il periodo di studio, i monitor avranno contatti regolari con i dipartimenti partecipanti per garantire che la sperimentazione sia condotta in conformità con il protocollo e i requisiti normativi applicabili. Gli ispettori forniranno inoltre informazioni e supporto agli investigatori. Il numero di visite di monitoraggio sarà limitato e, a meno che non si verifichino problemi specifici, la parte principale del monitoraggio sarà centralizzata mediante controlli regolari della qualità dei dati nella banca dati. Inoltre, i registri dei consensi informati firmati e dei moduli AE saranno inviati via fax allo sponsor per il follow-up. I monitor esamineranno i documenti di origine per verificarne la coerenza con i dati dello studio registrati nel CRF in base al monitoraggio basato sul rischio. Gli investigatori e altro personale responsabile devono essere disponibili durante le visite di monitoraggio, gli eventuali audit e le ispezioni e devono dedicare tempo sufficiente a questi processi. Lo stato del reclutamento dei pazienti è continuo (aggiornato ogni 24 ore nei giorni feriali) e sarà disponibile sul sito web dello studio.

Segnalazione di eventi avversi: la registrazione degli eventi avversi inizierà dopo il consenso informato e quando il trattamento con il farmaco in studio è stato somministrato e continuerà fino a quando il paziente non lascia l'ospedale dopo la procedura di angiografia coronarica/PCI fino a un minimo di 7 giorni dopo la vaccinazione antinfluenzale. Lo stesso limite di tempo verrà utilizzato in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti saranno informati di contattare lo sperimentatore o l'infermiere dello studio se si dovessero verificare eventi avversi durante questo lasso di tempo. Sette giorni dopo la vaccinazione, ai pazienti verrà richiesto di restituire un questionario standard affrancato per valutare se si sono verificati eventi avversi.

Un evento avverso è qualsiasi evento medico spiacevole in un paziente o soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale associato temporalmente all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale sperimentale.

Gli eventi medici che sono sintomi di una malattia esistente e che rappresentano un'esacerbazione di tale malattia, o la procedura PCI non sono definiti come eventi avversi in questo studio clinico. Anche i ricoveri elettivi per condizioni pre-trattamento non sono eventi avversi né reazioni attese alla vaccinazione, come ad esempio, ma non solo, arrossamento, gonfiore, dolore, febbre e brividi. Gli eventi avversi da non segnalare sono anche quelli definiti come endpoint dello studio. Un IEC valuterà la sicurezza dopo 1000 pazienti.

Eventi avversi gravi - SAE:

Un evento avverso grave (SAE) è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che, a qualsiasi dose: provochi la morte, sia pericoloso per la vita, richieda il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero di pazienti esistenti, provochi una disabilità o incapacità persistente o significativa, sia un evento avverso congenito anomalia o effetto nascita, altro importante evento medico.

Il ricovero in ospedale o il prolungamento per malattia di ricovero ospedaliero esistente e che rappresentano un'esacerbazione di tale malattia e la procedura di angiografia coronarica/PCI così come altri eventi non correlati al farmaco in studio non saranno segnalati come SAE.

Sospetta reazione avversa grave inaspettata - SUSAR:

Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) devono essere valutati inattesi e correlati al farmaco o meno. La definizione di reazione avversa inattesa è un evento avverso, che non è stato documentato o riportato in precedenza.

Se lo sperimentatore responsabile giudica l'SAE correlato al farmaco e inaspettato, deve essere prontamente segnalato allo sponsor, che è responsabile della segnalazione delle SUSAR alle Autorità di regolamentazione e al Comitato etico. Se la reazione è prevista o meno sarà valutata rispetto all'RCP.

Valutazione della gravità. Per tutti gli eventi avversi, gravi e non gravi, lo sperimentatore deve effettuare una valutazione della gravità. La relazione dovrebbe essere classificata secondo le seguenti definizioni.

• Lieve: consapevolezza di un segno o di un sintomo, ma facilmente tollerato e che non causa interferenze con le attività quotidiane.
• Moderato: Disagio sufficiente a causare interferenze con le attività quotidiane.
• Grave: incapacità di svolgere le normali attività quotidiane.

Relazione con lo studio della droga. Lo sperimentatore giudicherà se, a suo parere, l'evento avverso è associato o meno al trattamento in studio. La relazione dovrebbe essere classificata secondo le seguenti definizioni:

Probabile: un evento avverso, che potrebbe essere dovuto all'uso del farmaco. La relazione nel tempo è suggestiva (es. confermata da dechallenge). Una spiegazione alternativa è meno probabile, ad es. farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i).

Possibile: un evento avverso, che potrebbe essere dovuto all'uso del farmaco. Una spiegazione alternativa, ad es. farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i), è inconcludente. La relazione nel tempo è ragionevole; pertanto, il nesso causale non può essere escluso.

Improbabile: un evento avverso per il quale è più probabile una spiegazione alternativa, ad esempio farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i) o la relazione nel tempo suggerisce che una relazione causale è improbabile.

Procedure di segnalazione di eventi avversi ed eventi avversi gravi: in questo studio verranno riportati solo gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi che non sono considerati segni e sintomi attesi e correlati a STEMI o NSTEMI o effetti collaterali noti del farmaco in studio. Eventi definiti come endpoint nello studio (ad es. morte per tutte le cause, un nuovo infarto miocardico o trombosi dello stent) non saranno segnalati come eventi avversi. Ciò significa che altri segni e sintomi clinici, riportati dal paziente e osservati dallo sperimentatore, e secondo l'opinione dello sperimentatore inaspettati rispetto alla diagnosi effettiva, verranno riportati fino a 7 giorni dopo la vaccinazione.

Procedura di segnalazione SUSAR: se l'investigatore responsabile giudica il SAE correlato alla droga e inaspettato, l'evento deve essere segnalato allo sponsor entro un giorno lavorativo. La documentazione sarà su un modulo CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Lo sponsor è quindi responsabile della segnalazione di SUSAR alle autorità di regolamentazione e al comitato etico. Lo sponsor è anche responsabile delle informazioni a tutti i ricercatori coinvolti nello studio.

• Una SUSAR che abbia provocato la morte o sia stata giudicata in pericolo di vita deve essere segnalata alle autorità di regolamentazione e al comitato etico entro 7 giorni dalla notifica dell'evento allo sponsor. Un rapporto completo deve essere inviato alle autorità entro 15 giorni.
• Una SUSAR che non provochi la morte o sia in pericolo di vita deve essere segnalata alle autorità di regolamentazione e al comitato etico entro 15 giorni dopo che lo sponsor è stato informato dell'evento. Un rapporto completo deve essere inviato alle autorità il prima possibile.

Relazione annuale: una relazione sulla sicurezza, comprendente la valutazione della sicurezza complessiva e tutte le SUSAR segnalate, sarà presentata annualmente alle autorità di regolamentazione e, se richiesto, al comitato etico.

Dimensione del campione: l'endpoint primario combinato a 1 anno di morte per tutte le cause, un nuovo IMA o trombosi dello stent è stimato al 10,0% (probabilità di sopravvivenza attesa di 0,9) per gli individui randomizzati al placebo. Per i pazienti con malattia coronarica stabile abbiamo eseguito un'analisi dei dati da SCAAR di 11761 individui della coorte Total-AMI e identificato un sottogruppo di pazienti con lo stesso rischio a 1 anno di eventi cardiovascolari (morte o IM) dei pazienti con NSTEMI o STEMI. Dopo aver applicato i criteri di arricchimento per gli individui di età ≥75 anni sottoposti ad angiografia coronarica/PCI e con almeno un criterio di rischio aggiuntivo - precedente infarto del miocardio, precedente PCI (in aggiunta a un PCI in corso), precedente CABG, diabete mellito, fumo attuale o un velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <40 ml/min il rischio per l'endpoint composito primario è stato calcolato essere alla pari con i pazienti con STEMI e NSTEMI (9,3% per morte e IMA e assumendo il rischio di trombosi dello stent fino a 1 anno da 0,2% per un totale di rischio del 9,5% per l'endpoint composito primario). Con un livello di significatività bilaterale del 5%, i ricercatori hanno calcolato che sarebbero necessari 386 eventi per avere un potere statistico dell'80% per rilevare una riduzione del 25% dell'endpoint primario nel gruppo di vaccinazione antinfluenzale, corrispondente a un rapporto di rischio di 0,75. Con questa stima sono necessari 2186 pazienti per gruppo di studio, calcolo della potenza utilizzato con STATA versione 11 (College Station, TX, USA). Per controllare gli abbandoni e il passaggio da un gruppo all'altro (entrambi trascurabili in TASTE), saranno inclusi 4400 pazienti.

Analisi statistica: i risultati saranno analizzati secondo il principio dell'intenzione di trattare. Le differenze tra i gruppi negli endpoint time-to-event saranno valutate con il log-rank test. Per l'endpoint primario, i pazienti saranno censurati a 1 anno; le analisi in altri punti temporali saranno gestite in modo simile. Le probabilità di sopravvivenza saranno visualizzate e calcolate utilizzando la metodologia Kaplan-Meier. I rapporti di rischio (HR) con intervalli di confidenza al 95% tra i gruppi di studio saranno calcolati utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, se verrà calcolata la violazione dell'assunzione di rischio proporzionale HR dipendente dal tempo e verrà effettuato l'aggiustamento per le variabili di stratificazione, centro e STEMI / NSTEMI. Le differenze tra i gruppi di studio saranno valutate con test t non appaiati su scala originale o scala logaritmica, a seconda dei casi. Le variabili ordinali saranno valutate con il test chi-2 per la tendenza o il test U di Mann-Whitney e il test chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher saranno utilizzati per testare le differenze tra proporzioni. Saranno utilizzati livelli di significatività statistica a due code del 5% e le stime saranno presentate con intervalli di confidenza del 95%.

Le analisi dei sottogruppi saranno effettuate in primo luogo per l'endpoint primario e le sue componenti. Tutte le analisi dei sottogruppi dei dati degli eventi saranno eseguite utilizzando un modello di rischi proporzionali con fattori trattamento, sottogruppo e interazione trattamento-sottogruppo e saranno presentate con rapporti di rischio all'interno del gruppo con intervalli di confidenza del 95% e il valore p di interazione. Le analisi dei sottogruppi primari si concentreranno sulle popolazioni STEMI e NSTEMI e sull'effetto dell'intervento in ciascuna delle tre stagioni influenzali, con lo scopo di valutare l'effetto in ciascun sottogruppo.

Analisi di sicurezza ad interim: un massimo di 3 mesi dopo l'inclusione dei primi 1000 pazienti, un comitato endpoint indipendente (IEC) monitorerà gli endpoint dello studio. Le variabili da valutare sono la morte per tutte le cause, un nuovo infarto del miocardio e la trombosi dello stent. La conclusione anticipata dello studio sarà obbligatoria nel caso in cui una delle strategie di trattamento mostri statisticamente un significato al livello di 0,001 alfa per il composito di tempo alla morte per tutte le cause, un nuovo infarto del miocardio o trombosi dello stent.