Studie om effekten av influensavaccination efter hjärtinfarkt på framtida kardiovaskulär prognos (IAMI)

Namn på försöksbehandling: Influensavaccin (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Studiens titel: Influensavaccination efter hjärtinfarkt (IAMI-prövning).

Studiecenter: Upp till 35 centra i Sverige, Danmark, Norge, Skottland, Tjeckien, Lettland och Bangladesh.

Planerad studieperiod: 2016 - 2020 (influensasäsong). Långsiktig uppföljning fram till 2025 via register.

Utvecklingsfas. Fas IV.

Mål: I en multicenter, prospektiv, randomiserad registerbaserad kontrollerad klinisk prövning baserad på SCAAR- och SWEDEHEART-plattformarna och andra nationella register (om sådana finns) i de deltagande länderna för att jämföra influensavaccination och placebo för att minska framtida dödsfall och allvarliga negativa hjärt- och cerebrovaskulära sjukdomar händelser hos patienter med hjärtinfarkt eller med mycket hög risk stabil kranskärlssjukdom och en ökad risk för framtida kardiovaskulära händelser.

Metod: Efter informerat samtycke randomiseras patienter på ett 1:1-sätt till influensavaccination eller placebo upp till 72 timmar efter kranskärlsangiografi/PCI (eller sjukhusinläggning, endast Bangladesh).

Antal ämnen: 4 400

Primärt effektmått: Antalet deltagare med dödsfall av alla orsaker, ny hjärtinfarkt eller stenttrombos (först inträffad) upp till 1 år. Dessa uppgifter kommer att hämtas från nationella hälsoregister, telefonintervjuer och sjukhusjournaler.

Sekundära slutpunkter

• Antalet deltagare med dödsfall av alla orsaker fram till 1 år (viktigt sekundärt resultat)
• Antalet deltagare med hjärtinfarkt till 1 år (viktigt sekundärt resultat)
• Antalet deltagare med stenttrombos upp till 1 år (viktigt sekundärt resultat)
• Antalet deltagare med kardiovaskulär död fram till 1 år (viktigt sekundärt resultat)
• Antalet deltagare med en ny revaskularisering till 1 år
• Antalet deltagare med kardiovaskulär död, ny hjärtinfarkt eller stenttrombos (först inträffad) till 1 år
• Antalet deltagare med stroke, inklusive transient ischemisk attack (TIA) till 1 år
• Antalet deltagare med sjukhusvård för hjärtsvikt till 1 år
• Antalet deltagare med sjukhusvistelse för arytmi upp till 1 år
• Längd på sjukhusvistelse per deltagare (om information finns tillgänglig)

Uppföljning via telefon och registerinformation: Uppföljningen av endpoints kommer att utföras med hjälp av nationella hälsoregister (om sådana finns), telefonintervjuer och sjukhusjournaler. Sju dagar efter vaccinationen kommer patienter att uppmanas att returnera ett portobetalt standardformulär för att bedöma om någon oönskad händelse har inträffat. Uppföljning av primära och sekundära effektmått kommer även att ske genom telefonkontakter med patienterna eller första gradens anhöriga genom telefonsamtal till sjuksköterska efter 350±10 dagar. Alla händelser kommer att bedömas av en oberoende klinisk endpoint-kommitté.

Kvalitetssäkring (register). Det är obligatoriskt att registrera alla patienter som genomgår PCI i de länder med nationella PCI-register. Alla registerdata valideras rutinmässigt i de deltagande länderna som en del av rutinmässig registerfunktion. Platserna kommer att övervakas enligt en specifik studieövervakningsplan. Datakontroller är en del av de register som används och använder fördefinierade regler för räckvidd och överensstämmelse med andra datafält i registret. Verifiering av källdata är en del av rutinmässigt registerunderhåll genom att jämföra uppgifterna med journaler. Den övergripande överensstämmelsen mellan registerdata och journaler är >95 % .

Standarddriftsprocedurer: Innan den kliniska prövningen påbörjas kommer alla centra att ha ett telefon-/webbaserat startmöte med presentation av studien, studieprocedurer och dokumentation. Det första besöket på plats kommer att vara när centret har inkluderat några patienter i studien. Under studieperioden kommer monitorerna att ha regelbunden kontakt med de deltagande avdelningarna för att säkerställa att försöket genomförs i enlighet med protokollet och tillämpliga myndighetskrav. Övervakarna kommer också att ge information och stöd till utredarna. Antalet övervakningsbesök kommer att vara begränsat och om det inte uppstår några specifika problem kommer huvuddelen av övervakningen att centraliseras genom regelbundna kontroller av datakvaliteten i databasen. Dessutom kommer loggar med undertecknade informerade samtycken och AE-formulär att faxas till sponsorn för uppföljning. Övervakarna kommer att granska källdokument för verifiering av överensstämmelse med studiedata som registrerats i CRF enligt riskbaserad övervakning. Utredare och annan ansvarig personal måste finnas tillgängliga under övervakningsbesöken, eventuella revisioner och inspektioner och bör ägna tillräcklig tid åt dessa processer. Patientrekryteringsstatus är kontinuerlig (uppdateras var 24:e timme på vardagar) och kommer att finnas tillgänglig på prövningens webbplats.

Rapportering för biverkningar: Registrering av biverkningar startar efter informerat samtycke och när behandling med studiemedicin har givits och fortsätter tills patienten lämnar sjukhuset efter kranskärlsangiografi/PCI-ingreppet upp till minst 7 dagar efter influensavaccination. Samma tidsgräns kommer att användas i båda behandlingsgrupperna. Patienterna kommer att informeras om att kontakta utredaren eller studiesköterskan om någon oönskad händelse skulle inträffa under denna tidsram. Sju dagar efter vaccinationen kommer patienter att uppmanas att returnera ett portobetalt standardformulär för att bedöma om någon oönskad händelse har inträffat.

En AE är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerats en farmaceutisk produkt och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken, symtom eller sjukdom som är tillfälligt förknippad med användningen av en medicinsk (undersöknings)produkt, oavsett om den är relaterad till den medicinska prövningsprodukten eller inte.

Medicinska händelser som är symtom på existerande sjukdom och som representerar en förvärring av den sjukdomen, eller PCI-proceduren definieras inte som biverkningar i denna kliniska prövning. Även elektiva sjukhusinläggningar för tillstånd före behandling är inte biverkningar eller förväntade reaktioner på vaccination, såsom men inte begränsat till rodnad, svullnad, smärta, feber och frossa. Biverkningar som inte ska rapporteras är också de som definieras som studiens effektmått. En IEC kommer att utvärdera säkerheten efter 1000 patienter.

Allvarliga biverkningar - SAE:

En allvarlig biverkning (SAE) är varje ogynnsam medicinsk händelse eller effekt som vid vilken dos som helst: leder till död, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse, resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning eller funktionsnedsättning, är en medfödd anomali eller födelseeffekt, annan viktig medicinsk händelse.

Sjukhusinläggning eller förlängning på grund av existerande sjukhusvårdssjukdom och som representerar en exacerbation av den sjukdomen och koronar angiografi/PCI-proceduren samt andra händelser som inte är relaterade till studiemedicinen kommer inte att rapporteras som SAE.

Misstänkt oväntad allvarlig biverkning - SUSAR:

Alla allvarliga biverkningar (SAE) måste utvärderas oväntade och läkemedelsrelaterade eller inte. Definitionen av en oväntad biverkning är en biverkning som inte har dokumenterats eller rapporterats tidigare.

Om den ansvariga utredaren bedömer att SAE är drogrelaterat och oväntat måste det omedelbart rapporteras till sponsorn, som är ansvarig för att rapportera SUSAR till tillsynsmyndigheterna och den etiska kommittén. Huruvida reaktionen förväntas eller inte kommer att bedömas mot produktresumén.

Bedömning av svårighetsgrad. För alla oönskade händelser, allvarliga såväl som icke allvarliga, ska utredaren göra en bedömning av svårighetsgraden. Förhållande bör klassificeras enligt följande definitioner.

• Mild: Medvetenhet om tecken eller symtom, men tolereras lätt och orsakar ingen störning av dagliga aktiviteter.
• Måttlig: tillräckligt obehag för att störa dagliga aktiviteter.
• Allvarlig: Oförmåga att utföra normala dagliga aktiviteter.

Förhållande till att studera drog. Utredaren kommer att bedöma om, enligt hans/hennes uppfattning, biverkningen är associerad med studiebehandlingen. Förhållande bör klassificeras enligt följande definitioner:

Trolig: En biverkning som kan bero på användningen av läkemedlet. Relationen i tid är suggestiv (t.ex. bekräftas genom dechallenge). En alternativ förklaring är mindre trolig, t.ex. samtidig(a) läkemedel(er), samtidig(a) sjukdom(ar).

Möjligt: ​​En biverkning som kan bero på användningen av läkemedlet. En alternativ förklaring, t.ex. samtidig(a) läkemedel, samtidig(a) sjukdom(ar), är inte avgörande. Förhållandet i tid är rimligt; orsakssambandet kan därför inte uteslutas.

Osannolikt: En biverkning för vilken en alternativ förklaring är mer sannolikt, t.ex. samtidig(a) läkemedel(er), samtidig(a) sjukdom(ar), eller sambandet i tid tyder på att ett orsakssamband är osannolikt.

Rapporteringsprocedurer för biverkningar och allvarliga biverkningar: Endast biverkningar och allvarliga biverkningar som inte anses vara förväntade tecken och symtom och relaterade till STEMI eller NSTEMI eller kända biverkningar från studieläkemedlet kommer att rapporteras i denna studie. Händelser definierade som effektmått i studien (t.ex. dödsfall av alla orsaker, en ny hjärtinfarkt eller stenttrombos) kommer inte att rapporteras som biverkningar. Detta innebär att andra kliniska tecken och symtom, som rapporteras av patienten och observeras av utredaren, och enligt utredarens uppfattning är oväntade i förhållande till faktisk diagnos, kommer att rapporteras upp till 7 dagar efter vaccination.

SUSAR-rapporteringsförfarande: Om den ansvariga utredaren bedömer SAE som drogrelaterat och oväntat måste händelsen rapporteras till sponsorn inom en arbetsdag. Dokumentationen kommer att finnas på ett CIOMS-formulär (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsorn ansvarar sedan för att rapportera SUSAR till tillsynsmyndigheterna och etikkommittén. Sponsorn ansvarar också för information till alla inblandade utredare i studien.

• En SUSAR som leder till döden eller bedöms som livshotande måste rapporteras till tillsynsmyndigheter och etikkommittén inom 7 dagar efter att sponsorn har underrättats om händelsen. En fullständig rapport måste skickas till myndigheterna inom 15 dagar.
• En SUSAR som inte leder till döden eller är livshotande måste rapporteras till tillsynsmyndigheter och etikkommitté inom 15 dagar efter att sponsorn har underrättats om händelsen. En fullständig rapport måste skickas till myndigheterna så snart som möjligt.

Årsrapport: En säkerhetsrapport, inklusive bedömning av den övergripande säkerheten och alla rapporterade SUSARs, kommer att lämnas in årligen till tillsynsmyndigheterna och om så begärs till den etiska kommittén.

Provstorlek: Den kombinerade 1-års primära endpointen av dödsfall av alla orsaker, en ny AMI eller stenttrombos uppskattas till 10,0 % (förväntad överlevnadssannolikhet på 0,9) för individer som randomiserats till placebo. För patienter med stabil kranskärlssjukdom genomförde vi en analys av data från SCAAR av 11761 individer från Total-AMI-kohorten och identifierade en undergrupp av patienter med samma 1-års risk för kardiovaskulära händelser (död eller MI) som för patienter med NSTEMI eller STEMI. Efter tillämpning av anrikningskriterier för individer ≥75 år som genomgår kranskärlsangiografi/PCI och med minst ett ytterligare riskkriterium - tidigare hjärtinfarkt, tidigare PCI (utöver en nuvarande PCI), tidigare CABG, diabetes mellitus, nuvarande rökning eller en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <40 ml/min. risken för det primära sammansatta effektmåttet beräknades vara i nivå med patienter med STEMI och NSTEMI (9,3 % för dödsfall och AMI och antar att risken för stenttrombos upp till 1 år är 0,2 %, totalt en risk på 9,5 % för den primära sammansatta endpointen). Med en dubbelsidig signifikansnivå på 5 % beräknade forskarna att 386 händelser skulle behövas för att ha 80 % statistisk styrka för att upptäcka en 25 % minskning av den primära endpointen i influensavaccinationsgruppen, vilket motsvarar en riskkvot på 0,75. Med denna uppskattning behövs 2186 patienter per studiegrupp, effektberäkning används med STATA release 11 (College Station, TX, USA). För att kontrollera för avhopp och övergång från den ena gruppen till den andra (båda var försumbara i SMAK) kommer 4400 patienter att inkluderas.

Statistisk analys: Resultaten kommer att analyseras enligt intention-to-treat-principen. Skillnader mellan grupper i tid-till-händelse endpoints kommer att bedömas med log-rank test. För det primära effektmåttet kommer patienter att censureras vid 1 år; analyser vid andra tidpunkter kommer att hanteras på liknande sätt. Sannolikheter för överlevnad kommer att visas och beräknas med hjälp av Kaplan-Meier metodik. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervall mellan studiegrupper kommer att beräknas med hjälp av Cox proportional hazard-modell, om överträdelse av proportional hazard antagande kommer tidsberoende HR att beräknas och justering kommer att göras för stratifieringsvariabler, center och STEMI/NSTEMI. Skillnader mellan studiegrupper kommer att bedömas med oparade t-test på originalskala eller log-skala efter behov. Ordinalvariabler kommer att bedömas med chi-2-test för trend eller Mann-Whitney U-test och Pearsons chi-kvadrattest eller Fishers exakta test kommer att användas för att testa skillnader mellan proportioner. Dubbelsidiga statistiska signifikansnivåer på 5 % kommer att användas och uppskattningar kommer att presenteras med 95 % konfidensintervall.

Undergruppsanalyser kommer först och främst att utföras för den primära endpointen och dess komponenter. Alla undergruppsanalyser av händelsedata kommer att utföras med hjälp av en proportionell riskmodell med faktorerna behandling, undergrupp och interaktion mellan behandling och undergrupp, och kommer att presenteras med riskkvoter inom gruppen med 95 % konfidensintervall och interaktionens p-värde. De primära undergruppsanalyserna kommer att fokusera på STEMI- och NSTEMI-populationerna och effekten av intervention under var och en av de tre influensasäsongerna, med syftet att utvärdera effekten i varje undergrupp.

Interimistisk säkerhetsanalys: Högst 3 månader efter inkluderingen av de första 1000 patienterna kommer en oberoende effektmåttskommitté (IEC) att övervaka studiens effektmått. Variabler som ska bedömas är dödsfall av alla orsaker, en ny hjärtinfarkt och stenttrombos. För tidig avslutning av studien kommer att krävas i händelse av att en av behandlingsstrategierna visar statistisk signifikans på 0,001 alfanivån för sammansättningen av tid till dödsfall av alla orsaker, en ny hjärtinfarkt eller stenttrombos.