Studie naar het effect van griepvaccinatie na een hartaanval op de toekomstige cardiovasculaire prognose (IAMI)

Naam van de onderzoeksbehandeling: Influenzavaccin (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Titel van de studie: Influenzavaccinatie na myocardinfarct (IAMI-studie).

Studiecentra: Tot 35 centra in Zweden, Denemarken, Noorwegen, Schotland, Tsjechië, Letland en Bangladesh.

Geplande studieperiode: 2016 - 2020 (griepseizoen). Langdurige follow-up tot 2025 via registers.

Fase van ontwikkeling. Fase IV.

Doelstellingen: In een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, op register gebaseerde, gecontroleerde klinische studie op basis van de SCAAR- en SWEDEHEART-platforms en andere nationale registers (indien beschikbaar) in de deelnemende landen om griepvaccinatie en placebo te vergelijken bij het verminderen van toekomstige sterfte en ernstige nadelige cardiale en cerebrovasculaire voorvallen bij patiënten met een myocardinfarct of met een stabiel coronairlijden met een zeer hoog risico en een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire voorvallen.

Methodologie: Na geïnformeerde toestemming worden patiënten 1:1 gerandomiseerd naar griepvaccinatie of placebo tot 72 uur na coronaire angiografie/PCI (of ziekenhuisopname, alleen Bangladesh).

Aantal proefpersonen: 4 400

Primair eindpunt: Het aantal deelnemers met overlijden door alle oorzaken, een nieuw hartinfarct of stenttrombose (voor het eerst opgetreden) tot 1 jaar. Deze gegevens zullen worden verkregen uit nationale gezondheidsregisters, telefonische interviews en ziekenhuisdossiers.

Secundaire eindpunten

• Het aantal deelnemers met overlijden door alle oorzaken tot 1 jaar (belangrijkste secundaire uitkomstmaat)
• Het aantal deelnemers met een hartinfarct tot 1 jaar (belangrijkste secundaire uitkomstmaat)
• Het aantal deelnemers met stenttrombose tot 1 jaar (belangrijkste secundaire uitkomstmaat)
• Het aantal deelnemers met cardiovasculaire sterfte tot 1 jaar (belangrijke secundaire uitkomst)
• Het aantal deelnemers met een nieuwe revascularisatie tot 1 jaar
• Het aantal deelnemers met cardiovasculair overlijden, een nieuw hartinfarct of stenttrombose (voor het eerst voorkomend) tot 1 jaar
• Het aantal deelnemers met een beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) tot 1 jaar
• Het aantal deelnemers met ziekenhuisopname voor hartfalen tot 1 jaar
• Het aantal deelnemers met ziekenhuisopname wegens aritmie tot 1 jaar
• Duur van het ziekenhuisverblijf per deelnemer (indien informatie beschikbaar)

Follow-up per telefoon en registratie-informatie: De follow-up voor eindpunten zal worden uitgevoerd met behulp van nationale gezondheidsregisters (indien beschikbaar), telefonische interviews en ziekenhuisdossiers. Zeven dagen na vaccinatie zullen patiënten worden verzocht een gefrankeerde standaardvragenlijst terug te sturen om te beoordelen of zich een bijwerking heeft voorgedaan. Follow-up van primaire en secundaire eindpunten zal ook worden uitgevoerd door telefonische contacten met de patiënten of eerstegraads familieleden door een telefoontje van een verpleegkundige na 350 ± 10 dagen. Alle evenementen zullen worden beoordeeld door een onafhankelijke commissie voor klinische eindpunten.

Kwaliteitsborging (registraties). Het is verplicht om alle patiënten die PCI ondergaan te registreren in de landen met nationale PCI-registers. Alle registergegevens worden routinematig gevalideerd in de deelnemende landen als onderdeel van de routinematige registerfunctie. Locaties zullen worden gemonitord volgens een specifiek studiemonitoringplan. Gegevenscontroles maken deel uit van de gebruikte registers en gebruiken vooraf gedefinieerde regels voor bereik en consistentie met andere gegevensvelden in het register. Verificatie van brongegevens maakt deel uit van routinematig registeronderhoud door de gegevens te vergelijken met medische dossiers. Algehele overeenstemming tussen registergegevens en medische dossiers is >95%.

Standaardwerkwijzen: Alvorens met de klinische proef te beginnen, hebben alle centra een telefonische/webgebaseerde startvergadering met presentatie van de studie, onderzoeksprocedures en documentatie. Het eerste bezoek ter plaatse zal zijn wanneer het centrum enkele patiënten in de studie heeft opgenomen. Tijdens de onderzoeksperiode hebben monitoren regelmatig contact met de deelnemende afdelingen om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol en de toepasselijke wettelijke vereisten. De waarnemers geven ook informatie en ondersteuning aan de onderzoeker(s). Het aantal controlebezoeken zal worden beperkt en tenzij er zich geen specifieke problemen voordoen, zal het grootste deel van de controle worden gecentraliseerd door regelmatige controles van de gegevenskwaliteit in de databank. Bovendien zullen logboeken van ondertekende geïnformeerde toestemmingen en AE-formulieren naar de sponsor worden gefaxt voor follow-up. De waarnemers zullen brondocumenten beoordelen op verificatie van de consistentie met de onderzoeksgegevens die zijn vastgelegd in CRF volgens op risico gebaseerde monitoring. Onderzoekers en ander verantwoordelijk personeel moeten beschikbaar zijn tijdens de controlebezoeken, eventuele audits en inspecties en moeten voldoende tijd besteden aan deze processen. De status van de rekrutering van patiënten is doorlopend (elke 24 uur bijgewerkt op weekdagen) en zal beschikbaar zijn op de onderzoekswebsite.

Melding van bijwerkingen: Registratie van bijwerkingen begint na geïnformeerde toestemming en wanneer behandeling met studiemedicatie is gegeven en gaat door totdat de patiënt het ziekenhuis verlaat na de coronaire angiografie/PCI-procedure tot minimaal 7 dagen na griepvaccinatie. In beide behandelingsgroepen zal dezelfde tijdslimiet worden gehanteerd. De patiënten zullen worden geïnformeerd om contact op te nemen met de onderzoeker of onderzoeksverpleegkundige als zich tijdens deze periode een bijwerking voordoet. Zeven dagen na vaccinatie zullen patiënten worden verzocht een gefrankeerde standaardvragenlijst terug te sturen om te beoordelen of zich een bijwerking heeft voorgedaan.

Een AE is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product toegediend krijgt en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een (onderzoeks)geneesmiddel, al dan niet gerelateerd aan het geneesmiddel voor onderzoek.

Medische voorvallen die symptomen zijn van een bestaande ziekte en die een verergering van die ziekte vertegenwoordigen, of de PCI-procedure worden in deze klinische studie niet als bijwerkingen gedefinieerd. Ook electieve ziekenhuisopnames voor aandoeningen voorafgaand aan de behandeling zijn geen AE's noch verwachte reacties op vaccinatie, zoals maar niet beperkt tot roodheid, zwelling, pijn, koorts en koude rillingen. AE's die niet gerapporteerd moeten worden, zijn ook die welke gedefinieerd zijn als studie-eindpunten. Een IEC beoordeelt de veiligheid na 1000 patiënten.

Ernstige ongewenste voorvallen - SAE:

Een ernstig ongewenst voorval (SAE) is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook: de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking of geboorte-effect, andere belangrijke medische gebeurtenis.

Ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande klinische ziekenhuisopname en die een verergering van die ziekte en de coronaire angiografie/PCI-procedure vertegenwoordigen, evenals andere gebeurtenissen die geen verband houden met de studiemedicatie, worden niet gerapporteerd als een SAE.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking - SUSAR:

Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE) moeten onverwacht en al dan niet geneesmiddelgerelateerd worden beoordeeld. De definitie van een onverwachte bijwerking is een bijwerking die niet eerder is gedocumenteerd of gemeld.

Als de verantwoordelijke onderzoeker oordeelt dat de SAE drugsgerelateerd en onverwacht is, moet dit onmiddellijk worden gemeld aan de sponsor, die verantwoordelijk is voor het melden van SUSAR's aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Of de reactie al dan niet wordt verwacht, zal worden beoordeeld aan de hand van de SPC.

Beoordeling van de ernst. Voor alle bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, moet de onderzoeker een beoordeling van de ernst maken. Relaties moeten worden geclassificeerd volgens de volgende definities.

• Mild: Bewustzijn van teken of symptoom, maar gemakkelijk te verdragen en geen interferentie met dagelijkse activiteiten.
• Matig: Ongemak genoeg om dagelijkse activiteiten te verstoren.
• Ernstig: onvermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren.

Relatie met studiemedicatie. De onderzoeker zal beoordelen of, naar zijn/haar mening, de bijwerking verband houdt met de onderzoeksbehandeling. Relaties moeten worden geclassificeerd volgens de volgende definities:

Waarschijnlijk: een bijwerking die mogelijk te wijten is aan het gebruik van het geneesmiddel. De relatie in de tijd is suggestief (bijv. bevestigd door dechallenge). Een alternatieve verklaring is minder waarschijnlijk, b.v. gelijktijdige geneesmiddel(en), gelijktijdige ziekte(n).

Mogelijk: een bijwerking, die mogelijk te wijten is aan het gebruik van het geneesmiddel. Een alternatieve verklaring, b.v. gelijktijdige geneesmiddel(en), gelijktijdige ziekte(n), is niet doorslaggevend. De verhouding in de tijd is redelijk; daarom kan het oorzakelijk verband niet worden uitgesloten.

Onwaarschijnlijk: een bijwerking waarvoor een alternatieve verklaring waarschijnlijker is, bijv. gelijktijdige medicatie(s), gelijktijdige ziekte(n), of de relatie in de tijd suggereert dat een causaal verband onwaarschijnlijk is.

Rapportageprocedures voor bijwerkingen en ernstige bijwerkingen: alleen bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die niet worden beschouwd als verwachte tekenen en symptomen en die verband houden met STEMI of NSTEMI of bekende bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel zullen in dit onderzoek worden gerapporteerd. Gebeurtenissen gedefinieerd als eindpunten in het onderzoek (bijv. overlijden door alle oorzaken, een nieuw myocardinfarct of stenttrombose) worden niet gemeld als bijwerkingen. Dit betekent dat andere klinische tekenen en symptomen die door de patiënt zijn gemeld en door de onderzoeker zijn waargenomen en naar de mening van de onderzoeker onverwacht zijn in relatie tot de daadwerkelijke diagnose, tot 7 dagen na vaccinatie zullen worden gemeld.

SUSAR-meldingsprocedure: Als de verantwoordelijke onderzoeker oordeelt dat de SAE drugsgerelateerd en onverwacht is, moet de gebeurtenis binnen één werkdag aan de opdrachtgever worden gemeld. De documentatie zal op een CIOMS-formulier staan ​​(http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). De sponsor is vervolgens verantwoordelijk voor het melden van SUSAR aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. De sponsor is ook verantwoordelijk voor informatie aan alle betrokken onderzoekers bij het onderzoek.

• Een SUSAR die de dood tot gevolg heeft of als levensbedreigend wordt beschouwd, moet binnen 7 dagen nadat de sponsor op de hoogte is gebracht van de gebeurtenis, worden gemeld aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Binnen 15 dagen moet een volledig rapport naar de autoriteiten worden gestuurd.
• Een SUSAR die niet de dood tot gevolg heeft of levensbedreigend is, moet binnen 15 dagen nadat de sponsor op de hoogte is gebracht van de gebeurtenis worden gemeld aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Er moet zo snel mogelijk een volledig rapport naar de autoriteiten worden gestuurd.

Jaarverslag: Een veiligheidsverslag, inclusief beoordeling van de algehele veiligheid en alle gerapporteerde SUSAR's, zal jaarlijks worden ingediend bij de regelgevende instanties en op verzoek bij de ethische commissie.

Steekproefomvang: Het gecombineerde 1-jaars primaire eindpunt van overlijden door alle oorzaken, een nieuwe AMI of stenttrombose wordt geschat op 10,0% (verwachte overlevingskans van 0,9) voor personen gerandomiseerd naar placebo. Voor patiënten met stabiele coronaire hartziekte hebben we een analyse uitgevoerd van gegevens van SCAAR van 11761 personen uit het Total-AMI-cohort en een subgroep geïdentificeerd van patiënten met hetzelfde 1-jarige risico op cardiovasculaire gebeurtenissen (overlijden of MI) als voor patiënten met NSTEMI of STEMI. Na toepassing van verrijkingscriteria voor personen ≥75 jaar die coronaire angiografie/PCI ondergaan en met ten minste één aanvullend risicocriterium - eerder myocardinfarct, eerdere PCI (naast een huidige PCI), eerdere CABG, diabetes mellitus, huidige roken of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <40 ml/min het risico voor het primaire samengestelde eindpunt werd berekend als vergelijkbaar met patiënten met STEMI en NSTEMI (9,3% voor overlijden en AMI en uitgaande van het risico op stenttrombose tot 1 jaar 0,2%, in totaal een risico van 9,5% voor het primaire samengestelde eindpunt). Met een tweezijdig significantieniveau van 5% berekenden de onderzoekers dat er 386 gebeurtenissen nodig zouden zijn om een ​​statistische power van 80% te hebben om een ​​vermindering van 25% van het primaire eindpunt in de griepvaccinatiegroep te detecteren, wat overeenkomt met een hazard ratio van 0,75. Met deze schatting zijn 2186 patiënten nodig per studiegroep, powerberekening gebruikt met STATA release 11 (College Station, TX, VS). Om uitval en overstap van de ene groep naar de andere te controleren (beide waren verwaarloosbaar in TASTE), zullen 4400 patiënten worden geïncludeerd.

Statistische analyse: De resultaten worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Verschillen tussen groepen in time-to-event-eindpunten worden beoordeeld met de log-rank-test. Voor het primaire eindpunt worden patiënten na 1 jaar gecensureerd; analyses op andere tijdstippen zullen op een vergelijkbare manier worden behandeld. Overlevingskansen worden weergegeven en berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Hazard ratio's (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen tussen onderzoeksgroepen zullen worden berekend met behulp van het Cox proportionele hazard-model, als schending van de proportionele hazard-aanname zal tijdsafhankelijke HR worden berekend en zal er worden gecorrigeerd voor stratificatievariabelen, midden en STEMI/NSTEMI. Verschillen tussen onderzoeksgroepen zullen worden beoordeeld met ongepaarde t-toetsen op originele schaal of log-schaal, naargelang het geval. Ordinale variabelen worden beoordeeld met chi-2-test voor trend of Mann-Whitney U-test en Pearson's chikwadraat-test of Fisher's exact-test zal worden gebruikt om verschillen tussen verhoudingen te testen. Tweezijdige statistische significantieniveaus van 5% zullen worden gebruikt en schattingen zullen worden gepresenteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Subgroepanalyses zullen in de eerste plaats worden uitgevoerd voor het primaire eindpunt en zijn componenten. Alle subgroepanalyses van gebeurtenisgegevens zullen worden uitgevoerd met behulp van een proportioneel gevarenmodel met factoren behandeling, subgroep en behandeling-subgroepinteractie, en zullen worden gepresenteerd met binnen-groep hazard ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen en de interactie p-waarde. De primaire subgroepanalyses zullen zich richten op de STEMI- en NSTEMI-populaties en het effect van interventie in elk van de drie griepseizoenen, met als doel het effect in elke subgroep te evalueren.

Tussentijdse veiligheidsanalyse: maximaal 3 maanden na opname van de eerste 1000 patiënten zal een onafhankelijke eindpuntcommissie (IEC) de eindpunten van het onderzoek monitoren. Te beoordelen variabelen zijn overlijden door alle oorzaken, een nieuw hartinfarct en stenttrombose. Voortijdige beëindiging van de studie zal worden opgelegd in het geval dat een van de behandelingsstrategieën statistisch significant blijkt op het 0,001 alfa-niveau voor de samenstelling van de tijd tot overlijden door alle oorzaken, een nieuw myocardinfarct of stenttrombose.