Estudio sobre el efecto de la vacunación antigripal tras un infarto de miocardio en el pronóstico cardiovascular futuro (IAMI)

Nombre del tratamiento en investigación: Vacuna contra la influenza (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Título del estudio: Vacunación contra la influenza después del infarto de miocardio (ensayo IAMI).

Centros de estudio: Hasta 35 centros en Suecia, Dinamarca, Noruega, Escocia, República Checa, Letonia y Bangladesh.

Período de estudio planificado: 2016 - 2020 (temporada de influenza). Seguimiento a largo plazo hasta 2025 a través de registros.

Fase de desarrollo. Fase IV.

Objetivos: En un ensayo clínico controlado multicéntrico, prospectivo, aleatorizado basado en un registro basado en las plataformas SCAAR y SWEDEHEART y otros registros nacionales (si están disponibles) en los países participantes para comparar la vacunación contra la influenza y el placebo en la reducción de la muerte futura y los principales efectos adversos cardíacos y cerebrovasculares. eventos en pacientes con infarto de miocardio o con enfermedad arterial coronaria estable de muy alto riesgo y un mayor riesgo de futuros eventos cardiovasculares.

Metodología: Tras el consentimiento informado, los pacientes se aleatorizan en una proporción de 1:1 para la vacunación contra la influenza o el placebo hasta 72 horas después de la angiografía coronaria/ICP (o ingreso hospitalario, solo en Bangladesh).

Número de asignaturas: 4 400

Criterio de valoración principal: el número de participantes con muerte por todas las causas, un nuevo infarto de miocardio o trombosis del stent (primera aparición) hasta 1 año. Estos datos se obtendrán de registros nacionales de salud, entrevistas telefónicas y registros hospitalarios.

Criterios de valoración secundarios

• El número de participantes con muerte por todas las causas hasta 1 año (resultado secundario clave)
• El número de participantes con infarto de miocardio hasta 1 año (resultado secundario clave)
• El número de participantes con trombosis del stent hasta 1 año (resultado secundario clave)
• El número de participantes con muerte cardiovascular hasta 1 año (resultado secundario clave)
• El número de participantes con una nueva revascularización hasta 1 año
• El número de participantes con muerte cardiovascular, un nuevo infarto de miocardio o trombosis del stent (primera ocurrencia) hasta 1 año
• El número de participantes con accidente cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio (AIT) hasta 1 año
• El número de participantes con hospitalización por insuficiencia cardíaca hasta 1 año
• El número de participantes con hospitalización por arritmia hasta 1 año
• Duración de la estancia hospitalaria por participante (si hay información disponible)

Seguimiento por teléfono e información de registro: El seguimiento de los criterios de valoración se realizará utilizando registros nacionales de salud (si están disponibles), entrevistas telefónicas y registros hospitalarios. Siete días después de la vacunación, se solicitará a los pacientes que devuelvan un cuestionario estándar con franqueo pago para evaluar si se ha producido algún evento adverso. El seguimiento de los criterios de valoración primarios y secundarios también se realizará mediante contactos telefónicos con los pacientes o familiares de primer grado mediante una llamada telefónica de enfermería después de 350 ± 10 días. Todos los eventos serán adjudicados por un comité de criterio de valoración clínico independiente.

Aseguramiento de la calidad (registros). Es obligatorio el registro de todos los pacientes sometidos a ICP en los países con registros nacionales de ICP. Todos los datos de registro se validan de forma rutinaria en los países participantes como parte de la función de registro de rutina. Los sitios serán monitoreados de acuerdo con un plan de monitoreo de estudio específico. Las verificaciones de datos son parte de los registros utilizados y usan reglas predefinidas para el rango y la consistencia con otros campos de datos en el registro. La verificación de los datos de origen es parte del mantenimiento rutinario del registro mediante la comparación de los datos con los registros médicos. La concordancia general entre los datos del registro y las historias clínicas es >95 %.

Procedimientos operativos estándar: antes de comenzar el ensayo clínico, todos los centros tendrán una reunión de inicio por teléfono/web con la presentación del estudio, los procedimientos del estudio y la documentación. La primera visita en el sitio será cuando el centro haya incluido algunos pacientes en el estudio. Durante el período de estudio, los monitores tendrán contacto regular con los departamentos participantes para garantizar que el ensayo se lleve a cabo de conformidad con el protocolo y los requisitos reglamentarios aplicables. Los monitores también brindarán información y apoyo a los investigadores. El número de visitas de seguimiento será limitado y, a menos que no se produzcan problemas específicos, la parte principal del seguimiento se centralizará mediante comprobaciones periódicas de la calidad de los datos en la base de datos. Además, los registros de los consentimientos informados firmados y los formularios AE se enviarán por fax al patrocinador para su seguimiento. Los monitores revisarán los documentos fuente para verificar la consistencia con los datos del estudio registrados en CRF de acuerdo con el monitoreo basado en riesgos. Los investigadores y otro personal responsable deben estar disponibles durante las visitas de monitoreo, posibles auditorías e inspecciones y deben dedicar suficiente tiempo a estos procesos. El estado de reclutamiento de pacientes es continuo (actualizado cada 24 horas de lunes a viernes) y estará disponible en el sitio web del ensayo.

Notificación de eventos adversos: el registro de eventos adversos comenzará después del consentimiento informado y cuando se haya administrado el tratamiento con la medicación del estudio y continuará hasta que el paciente deje el hospital después del procedimiento de angiografía coronaria/PCI hasta un mínimo de 7 días después de la vacunación contra la influenza. Se utilizará el mismo límite de tiempo en ambos grupos de tratamiento. Se informará a los pacientes que se comuniquen con el investigador o la enfermera del estudio si ocurre algún evento adverso durante este período de tiempo. Siete días después de la vacunación, se solicitará a los pacientes que devuelvan un cuestionario estándar con franqueo pago para evaluar si se ha producido algún evento adverso.

Un EA es cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un producto medicinal (en investigación), esté o no relacionado con el producto medicinal en investigación.

Las incidencias médicas que son síntomas de una enfermedad existente y que representan una exacerbación de esa enfermedad o el procedimiento de PCI no se definen como EA en este ensayo clínico. Además, las hospitalizaciones electivas por condiciones previas al tratamiento no son AA ni reacciones esperadas a la vacunación, como, entre otras, enrojecimiento, hinchazón, dolor, fiebre y escalofríos. Los EA que no deben informarse también son aquellos definidos como puntos finales del estudio. Un IEC evaluará la seguridad después de 1000 pacientes.

Eventos Adversos Graves - SAE:

Un acontecimiento adverso grave (SAE) es cualquier suceso o efecto médico adverso que, en cualquier dosis: provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización de los pacientes hospitalizados existentes, provoca una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, es una enfermedad congénita anomalía o efecto de nacimiento, otro evento médico importante.

La hospitalización o prolongación por una enfermedad de hospitalización existente y que represente una exacerbación de esa enfermedad y el procedimiento de angiografía coronaria/PCI, así como otros eventos no relacionados con el medicamento del estudio, no se informarán como SAE.

Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada - SUSAR:

Todos los eventos adversos graves (SAE) deben evaluarse inesperados y relacionados con el medicamento o no. La definición de una reacción adversa inesperada es un evento adverso que no ha sido documentado o informado anteriormente.

Si el investigador responsable considera que el SAE está relacionado con medicamentos e inesperado, debe informarse de inmediato al patrocinador, quien es responsable de informar los SUSAR a las Autoridades Reguladoras y al Comité de Ética. Si la reacción es esperable o no, se evaluará con respecto al SPC.

Evaluación de la gravedad. Para todos los eventos adversos, tanto graves como no graves, el investigador debe realizar una evaluación de la gravedad. La relación debe clasificarse de acuerdo con las siguientes definiciones.

• Leve: Conciencia del signo o síntoma, pero se tolera fácilmente y no interfiere con las actividades diarias.
• Moderado: Incomodidad suficiente para causar interferencia con las actividades diarias.
• Grave: Incapacidad para realizar las actividades diarias normales.

Relación con el fármaco del estudio. El investigador juzgará si, en su opinión, el evento adverso está asociado o no con el tratamiento del estudio. La relación debe clasificarse de acuerdo con las siguientes definiciones:

Probable: Un evento adverso, que podría deberse al uso del medicamento. La relación en el tiempo es sugerente (p. confirmado por dechallenge). Una explicación alternativa es menos probable, p. fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s).

Posible: Un evento adverso, que podría deberse al uso del medicamento. Una explicación alternativa, p. fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s), no es concluyente. La relación en el tiempo es razonable; por lo tanto, la relación causal no puede ser excluida.

Improbable: un evento adverso para el cual es más probable una explicación alternativa, por ejemplo, fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s), o la relación en el tiempo sugiere que es improbable una relación causal.

Procedimientos de notificación de eventos adversos y eventos adversos graves: solo se informarán en este estudio los eventos adversos y los eventos adversos graves que no se consideren signos y síntomas esperados y relacionados con STEMI o NSTEMI o efectos secundarios conocidos del fármaco del estudio. Eventos definidos como criterios de valoración en el estudio (p. muerte por todas las causas, un nuevo infarto de miocardio o trombosis del stent) no se informarán como eventos adversos. Esto significa que otros signos y síntomas clínicos, que son informados por el paciente y observados por el investigador, y que, en opinión del investigador, son inesperados en relación con el diagnóstico real, se informarán hasta 7 días después de la vacunación.

Procedimiento de notificación SUSAR: Si el investigador responsable considera que el SAE está relacionado con medicamentos e inesperado, el evento debe ser informado al patrocinador dentro de un día hábil. La documentación estará en un formulario CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). El patrocinador es entonces responsable de informar sobre SUSAR a las autoridades reguladoras y al comité de ética. El patrocinador también es responsable de brindar información a todos los investigadores involucrados en el estudio.

• Un SUSAR que resulte en la muerte o se juzgue como una amenaza para la vida debe informarse a las autoridades reguladoras y al comité de ética dentro de los 7 días posteriores a la notificación del evento al patrocinador. Se debe enviar un informe completo a las autoridades en un plazo de 15 días.
• Un SUSAR que no cause la muerte o ponga en peligro la vida debe informarse a las autoridades reguladoras y al comité de ética dentro de los 15 días posteriores a la notificación del evento al patrocinador. Se debe enviar un informe completo a las autoridades lo antes posible.

Informe anual: un informe de seguridad, incluida la evaluación de la seguridad general y todos los SUSAR notificados, se presentará anualmente a las autoridades reguladoras y, si se solicita, al Comité de Ética.

Tamaño de la muestra: el criterio principal de valoración combinado de 1 año de muerte por todas las causas, un nuevo IAM o trombosis del stent se estima en un 10,0 % (probabilidad de supervivencia esperada de 0,9) para los individuos asignados al azar a placebo. Para los pacientes con arteriopatía coronaria estable, realizamos un análisis de datos de SCAAR de 11761 individuos de la cohorte Total-AMI e identificamos un subgrupo de pacientes con el mismo riesgo de eventos cardiovasculares (muerte o infarto de miocardio) a 1 año que los pacientes con NSTEMI. o IAMCEST. Después de aplicar los criterios de enriquecimiento para individuos ≥75 años de edad sometidos a angiografía coronaria/ICP y con al menos un criterio de riesgo adicional: infarto de miocardio previo, ICP anterior (además de una ICP actual), CABG anterior, diabetes mellitus, tabaquismo actual o Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <40 ml/min Se calculó que el riesgo para el criterio principal de valoración compuesto estaba a la par con los pacientes con STEMI y NSTEMI (9,3 % para muerte e IAM y asumiendo que el riesgo de trombosis del stent hasta 1 año es 0,2 %, con un riesgo total del 9,5 % para el criterio principal de valoración compuesto). Con un nivel de significancia bilateral del 5 %, los investigadores calcularon que se necesitarían 386 eventos para tener un poder estadístico del 80 % para detectar una reducción del 25 % del criterio principal de valoración en el grupo de vacunación contra la influenza, lo que corresponde a un cociente de riesgos instantáneos de 0,75. Con esta estimación, se necesitan 2186 pacientes por grupo de estudio, cálculo de potencia utilizado con la versión 11 de STATA (College Station, TX, EE. UU.). Para controlar los abandonos y cruces de un grupo a otro (ambos fueron insignificantes en TASTE), se incluirán 4400 pacientes.

Análisis estadístico: Los resultados se analizarán según el principio de intención de tratar. Las diferencias entre los grupos en los puntos finales de tiempo hasta el evento se evaluarán con la prueba de rango logarítmico. Para el criterio principal de valoración, los pacientes serán censurados a 1 año; los análisis en otros puntos de tiempo se manejarán de manera similar. Las probabilidades de supervivencia se mostrarán y calcularán utilizando la metodología de Kaplan-Meier. Los cocientes de riesgos instantáneos (HR) con intervalos de confianza del 95 % entre los grupos de estudio se calcularán utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, si se viola el supuesto de riesgos proporcionales, se calculará el HR dependiente del tiempo y se realizará el ajuste para las variables de estratificación, el centro y STEMI/NSTEMI. Las diferencias entre los grupos de estudio se evaluarán con pruebas t no pareadas en la escala original o en la escala logarítmica, según corresponda. Las variables ordinales se evaluarán con la prueba chi-2 para tendencia o prueba U de Mann-Whitney y se usará la prueba chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher para probar diferencias entre proporciones. Se utilizarán niveles de significancia estadística bilateral del 5 % y las estimaciones se presentarán con intervalos de confianza del 95 %.

Los análisis de subgrupos se llevarán a cabo ante todo para el criterio principal de valoración y sus componentes. Todos los análisis de subgrupos de datos de eventos se realizarán utilizando un modelo de riesgos proporcionales con tratamiento de factores, subgrupo e interacción tratamiento-subgrupo, y se presentarán con cocientes de riesgos instantáneos dentro del grupo con intervalos de confianza del 95 % y el valor p de interacción. Los análisis de subgrupos primarios se centrarán en las poblaciones STEMI y NSTEMI y el efecto de la intervención en cada una de las tres temporadas de influenza, con el fin de evaluar el efecto en cada subgrupo.

Análisis de seguridad provisional: un máximo de 3 meses después de la inclusión de los primeros 1000 pacientes, un comité independiente de criterios de valoración (IEC) supervisará los criterios de valoración del estudio. Las variables a evaluar son muerte por cualquier causa, infarto de miocardio nuevo y trombosis del stent. Se exigirá la finalización prematura del estudio en caso de que una de las estrategias de tratamiento muestre significación estadística en el nivel alfa de 0,001 para el compuesto de tiempo hasta la muerte por todas las causas, un nuevo infarto de miocardio o trombosis del stent.