Studie om effekten av influensavaksinasjon etter hjerteinfarkt på fremtidig kardiovaskulær prognose (IAMI)

Navn på undersøkelsesbehandling: Influensavaksine (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Tittel på studien: Influensavaksinasjon etter hjerteinfarkt (IAMI-studie).

Studiesentre: Opptil 35 sentre i Sverige, Danmark, Norge, Skottland, Tsjekkia, Latvia og Bangladesh.

Planlagt studieperiode: 2016 - 2020 (influensasesongen). Langsiktig oppfølging frem til 2025 via registre.

Utviklingsfasen. Fase IV.

Mål: I en multisenter, prospektiv, randomisert registerbasert kontrollert klinisk studie basert på SCAAR- og SWEDEHEART-plattformene og andre nasjonale registre (hvis tilgjengelig) i deltakerlandene for å sammenligne influensavaksinasjon og placebo for å redusere fremtidig død og alvorlige uønskede hjerte- og cerebrovaskulær hendelser hos pasienter med hjerteinfarkt eller med svært høy risiko stabil koronararteriesykdom og økt risiko for fremtidige kardiovaskulære hendelser.

Metodikk: Etter informert samtykke randomiseres pasienter på en 1:1-måte til influensavaksinasjon eller placebo opptil 72 timer etter koronar angiografi/PCI (eller sykehusinnleggelse, kun Bangladesh).

Antall fag: 4 400

Primært endepunkt: Antall deltakere med dødsfall av alle årsaker, et nytt hjerteinfarkt eller stenttrombose (første gang) til 1 år. Disse dataene vil bli hentet fra nasjonale helseregistre, telefonintervjuer og sykehusjournaler.

Sekundære endepunkter

• Antall deltakere med dødsfall av alle årsaker til 1 år (viktig sekundært resultat)
• Antall deltakere med hjerteinfarkt til 1 år (nøkkel sekundært resultat)
• Antall deltakere med stenttrombose til 1 år (nøkkel sekundært resultat)
• Antall deltakere med kardiovaskulær død til 1 år (nøkkel sekundært resultat)
• Antall deltakere med ny revaskularisering til 1 år
• Antall deltakere med kardiovaskulær død, nytt hjerteinfarkt eller stenttrombose (første gang) til 1 år
• Antall deltakere med hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk anfall (TIA) til 1 år
• Antall deltakere med sykehusinnleggelse for hjertesvikt til 1 år
• Antall deltakere med sykehusinnleggelse for arytmi til 1 år
• Lengde på sykehusopphold per deltaker (hvis informasjon er tilgjengelig)

Oppfølging via telefon og registerinformasjon: Oppfølging av endepunkter vil bli utført ved bruk av nasjonale helseregistre (hvis tilgjengelig), telefonintervjuer og sykehusjournaler. Syv dager etter vaksinasjon vil pasienter bli bedt om å returnere et portobetalt standard spørreskjema for å vurdere om noen uønskede hendelser har oppstått. Oppfølging av primære og sekundære endepunkter vil også bli utført ved telefonkontakter med pasientene eller førstegrads pårørende ved sykepleiertelefon etter 350±10 dager. Alle hendelser vil bli bedømt av en uavhengig klinisk endepunktkomité.

Kvalitetssikring (registre). Det er obligatorisk å registrere alle pasienter som gjennomgår PCI i landene med nasjonale PCI-registre. Alle registerdata valideres rutinemessig i deltakerlandene som en del av rutinemessig registerfunksjon. Områdene vil bli overvåket i henhold til en spesifikk studieovervåkingsplan. Datasjekker er en del av registrene som brukes og bruker forhåndsdefinerte regler for rekkevidde og samsvar med andre datafelt i registret. Verifisering av kildedata er en del av rutinemessig registervedlikehold ved å sammenligne dataene med medisinske journaler. Samlet samsvar mellom registerdata og journal er >95 % .

Standard operasjonsprosedyrer: Før oppstart av den kliniske utprøvingen vil alle sentrene ha et telefon/nettbasert startmøte med presentasjon av studien, studieprosedyrer og dokumentasjon. Det første besøket på stedet vil være når senteret har inkludert noen pasienter i studien. I løpet av studieperioden vil monitorer ha regelmessig kontakt med de deltakende avdelingene for å sikre at forsøket gjennomføres i samsvar med protokollen og gjeldende myndighetskrav. Monitorene vil også gi informasjon og støtte til etterforskeren(e). Antallet overvåkingsbesøk vil være begrenset og med mindre det ikke oppstår spesifikke problemer vil hoveddelen av overvåkingen sentraliseres ved regelmessige kontroller av datakvaliteten i databasen. I tillegg vil logger over signerte informerte samtykker og AE-skjemaer bli fakset til sponsoren for oppfølging. Monitorene vil gjennomgå kildedokumenter for verifisering av samsvar med studiedataene registrert i CRF i henhold til risikobasert overvåking. Etterforskere og annet ansvarlig personell må være tilgjengelig under overvåkingsbesøkene, eventuelle revisjoner og inspeksjoner og bør vie tilstrekkelig tid til disse prosessene. Status for pasientrekruttering er kontinuerlig (oppdateres hver 24. time på hverdager) og vil være tilgjengelig på utprøvingsnettstedet.

Rapportering for uønskede hendelser: Registrering av uønskede hendelser starter etter informert samtykke og når behandling med studiemedisin er gitt og fortsetter til pasienten forlater sykehuset etter koronar angiografi/PCI-prosedyre inntil minimum 7 dager etter influensavaksinasjon. Samme tidsbegrensning vil bli brukt i begge behandlingsgruppene. Pasientene vil bli informert om å kontakte etterforskeren eller studiesykepleieren dersom noen uønskede hendelser skulle oppstå i løpet av denne tidsrammen. Syv dager etter vaksinasjon vil pasienter bli bedt om å returnere et portobetalt standard spørreskjema for å vurdere om noen uønskede hendelser har oppstått.

En AE er enhver uønsket medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har administrert et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn, symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et medisinsk (undersøkelses)produkt, enten det er relatert til det medisinske undersøkelsesproduktet eller ikke.

Medisinske hendelser som er symptomer på eksisterende sykdom, og som representerer en forverring av den sykdommen, eller PCI-prosedyren er ikke definert som AE i denne kliniske studien. Også elektive sykehusinnleggelser for tilstander før behandling er ikke bivirkninger eller forventede reaksjoner på vaksinasjon, slik som, men ikke begrenset til, rødhet, hevelse, smerte, feber og frysninger. Bivirkninger som ikke skal rapporteres er også de som er definert som studieendepunkter. En IEC vil evaluere for sikkerhet etter 1000 pasienter.

Alvorlige uønskede hendelser - SAE:

En alvorlig uønsket hendelse (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose: resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, er en medfødt anomali eller fødselseffekt, annen viktig medisinsk hendelse.

Sykehusinnleggelse eller forlengelse for eksisterende sykehusinnleggelsessykdom og som representerer en forverring av den sykdommen og koronar angiografi/PCI-prosedyren samt andre hendelser som ikke er relatert til studiemedisinen, vil ikke bli rapportert som SAE.

Mistenkt uventet alvorlig bivirkning - SUSAR:

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) må vurderes uventet og medikamentrelatert eller ikke. Definisjonen av en uventet bivirkning er en bivirkning som ikke er dokumentert eller rapportert tidligere.

Hvis den ansvarlige etterforskeren vurderer SAE som å være narkotikarelatert og uventet, må det umiddelbart rapporteres til sponsoren, som er ansvarlig for å rapportere SUSARer til reguleringsmyndighetene og den etiske komiteen. Hvorvidt reaksjonen er forventet eller ikke vil bli vurdert opp mot SPC.

Vurdering av alvorlighetsgrad. For alle uønskede hendelser, alvorlige så vel som ikke-alvorlige, skal etterforskeren foreta en vurdering av alvorlighetsgraden. Relasjoner bør klassifiseres i henhold til følgende definisjoner.

• Mild: Bevissthet om tegn eller symptom, men tolereres lett og forårsaker ingen forstyrrelser i daglige aktiviteter.
• Moderat: Ubehag nok til å forårsake forstyrrelse av daglige aktiviteter.
• Alvorlig: Manglende evne til å utføre normale daglige aktiviteter.

Forholdet til å studere narkotika. Utforskeren vil vurdere om, etter hans/hennes mening, bivirkningen er assosiert med studiebehandlingen. Forholdet bør klassifiseres i henhold til følgende definisjoner:

Sannsynlig: En uønsket hendelse som kan skyldes bruken av stoffet. Forholdet i tid er suggestivt (f.eks. bekreftet ved dechallenge). En alternativ forklaring er mindre sannsynlig, f.eks. samtidig(e) legemiddel(er), samtidig(e) sykdom(er).

Mulig: En uønsket hendelse som kan skyldes bruken av stoffet. En alternativ forklaring, f.eks. samtidig legemiddel(er), samtidig(e) sykdom(er), er ikke entydig. Forholdet i tid er rimelig; derfor kan årsakssammenhengen ikke utelukkes.

Usannsynlig: En uønsket hendelse der en alternativ forklaring er mer sannsynlig, for eksempel samtidig(e) medikament(er), samtidig(e) sykdom(er), eller sammenhengen i tid antyder at en årsakssammenheng er usannsynlig.

Rapporteringsprosedyrer for uønskede hendelser og alvorlige hendelser: Kun uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser som ikke anses som forventede tegn og symptomer og relatert til STEMI eller NSTEMI eller kjente bivirkninger fra studiemedikamentet vil bli rapportert i denne studien. Hendelser definert som endepunkter i studien (f.eks. dødsfall av alle årsaker, et nytt hjerteinfarkt eller stenttrombose) vil ikke bli rapportert som bivirkninger. Dette betyr at andre kliniske tegn og symptomer, som rapporteres av pasienten og observeres av utrederen, og etter utrederens oppfatning er uventede i forhold til faktisk diagnose, vil bli rapportert inntil 7 dager etter vaksinasjon.

SUSAR-rapporteringsprosedyre: Hvis den ansvarlige etterforskeren vurderer SAE som narkotikarelatert og uventet, må hendelsen rapporteres til sponsoren innen én arbeidsdag. Dokumentasjonen vil være på et CIOMS-skjema (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsoren er da ansvarlig for å rapportere SUSAR til regulatoriske myndigheter og etisk komité. Sponsoren er også ansvarlig for informasjon til alle involverte etterforskere i studien.

• En SUSAR som resulterer i døden eller dømt som livstruende må rapporteres til regulatoriske myndigheter og den etiske komiteen innen 7 dager etter at sponsoren har blitt varslet om arrangementet. En fullstendig rapport må sendes til myndighetene innen 15 dager.
• En SUSAR som ikke resulterer i døden eller er livstruende, må rapporteres til regulatoriske myndigheter og etisk komité innen 15 dager etter at sponsoren har blitt varslet om arrangementet. En fullstendig rapport må sendes til myndighetene så snart som mulig.

Årsrapport: En sikkerhetsrapport, inkludert vurdering av generell sikkerhet og alle rapporterte SUSARer, vil bli sendt årlig til reguleringsmyndighetene og hvis det blir bedt om det til Etikkkomiteen.

Prøvestørrelse: Det kombinerte 1-årige primære endepunktet for død av alle årsaker, en ny AMI eller stenttrombose er estimert til 10,0 % (forventet overlevelsessannsynlighet på 0,9) for individer randomisert til placebo. For pasienter med stabil koronarsykdom utførte vi en analyse av data fra SCAAR av 11761 individer fra Total-AMI-kohorten og identifiserte en undergruppe av pasienter med samme 1-års risiko for kardiovaskulære hendelser (død eller MI) som for pasienter med NSTEMI eller STEMI. Etter anvendelse av berikelseskriterier for personer ≥75 år som gjennomgår koronar angiografi/PCI og med minst ett ytterligere risikokriterium - tidligere hjerteinfarkt, tidligere PCI (i tillegg til en nåværende PCI), tidligere CABG, diabetes mellitus, nåværende røyking eller en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <40 ml/min. risikoen for det primære sammensatte endepunktet ble beregnet til å være på nivå med pasienter med STEMI og NSTEMI (9,3 % for død og AMI og forutsatt at risikoen for stenttrombose til 1 år er 0,2 %, totalt en risiko på 9,5 % for det primære sammensatte endepunktet). Med et 5 % tosidig signifikansnivå beregnet etterforskerne at 386 hendelser ville være nødvendig for å ha en 80 % statistisk kraft for å oppdage en 25 % reduksjon av det primære endepunktet i influensavaksinasjonsgruppen, tilsvarende et hazard ratio på 0,75. Med dette estimatet trengs 2186 pasienter per studiegruppe, kraftberegning brukt med STATA release 11 (College Station, TX, USA). For å kontrollere for frafall og kryssing fra den ene gruppen til den andre (begge var ubetydelige i TASTE), vil 4400 pasienter inkluderes.

Statistisk analyse: Resultatene vil bli analysert etter intention-to-treat-prinsippet. Forskjeller mellom grupper i tid-til-hendelse-endepunkter vil bli vurdert med log-rank test. For det primære endepunktet vil pasienter bli sensurert etter 1 år; analyser på andre tidspunkt vil bli håndtert på tilsvarende måte. Sannsynlighetene for overlevelse vil bli vist og beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metodikk. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervall mellom studiegruppene vil bli beregnet ved bruk av Cox proporsjonal faremodell, dersom brudd på proporsjonal fareantagelse vil tidsavhengig HR beregnes og justering vil bli foretatt for stratifiseringsvariabler, senter og STEMI/NSTEMI. Forskjeller mellom studiegruppene vil bli vurdert med uparrede t-tester på originalskala eller loggskala etter behov. Ordinalvariabler vil bli vurdert med chi-2 test for trend eller Mann-Whitney U test og Pearsons chi-square test eller Fishers eksakte test vil bli brukt for å teste forskjeller mellom proporsjoner. Tosidige statistiske signifikansnivåer på 5 % vil bli brukt og estimater vil bli presentert med 95 % konfidensintervall.

Det skal først og fremst gjennomføres undergruppeanalyser for primærendepunktet og dets komponenter. Alle undergruppeanalyser av hendelsesdata vil bli utført ved bruk av en proporsjonal faremodell med faktorer behandling, undergruppe og behandling-undergruppe interaksjon, og vil bli presentert med risikoforhold innenfor gruppe med 95 % konfidensintervall og interaksjon p-verdi. De primære undergruppeanalysene vil fokusere på STEMI- og NSTEMI-populasjonene og effekten av intervensjon i hver av de tre influensasesongene, med det formål å evaluere effekten i hver undergruppe.

Midlertidig sikkerhetsanalyse: Maksimalt 3 måneder etter inkludering av de første 1000 pasientene vil en uavhengig endepunktkomité (IEC) overvåke studiens endepunkter. Variabler som skal vurderes er død av alle årsaker, et nytt hjerteinfarkt og stenttrombose. For tidlig avslutning av studien vil bli pålagt i tilfelle at en av behandlingsstrategiene viser statistisk signifikans på 0,001 alfa-nivået for sammensetningen av tid til død av alle årsaker, et nytt hjerteinfarkt eller stenttrombose.